Estudio de dosis única para evaluar las farmacocinéticas de pretomanid en sujetos con insuficiencia renal en comparación con sujetos con función renal normal

Criterios de inclusión:

Criterios de inclusión de sujetos para pacientes con insuficiencia renal (grupos 2-4)

1. Tener la capacidad de comprender los requisitos del estudio y haber proporcionado un consentimiento informado por escrito* antes de realizar cualquier procedimiento relacionado con el estudio.

   *Como evidencia mediante la firma en un documento de consentimiento informado aprobado por el IRB

2. Aceptar cumplir con las restricciones del estudio.
3. Tener entre 18 y 70 años, ambos inclusive, en el momento de la inscripción.
4. Debe tener una enfermedad renal leve, moderada, grave o terminal, pero no estar en diálisis.
5. Están libres de uso de tabaco/nicotina (mínimo de 30 días desde la visita de selección).
6. Tiene un intervalo QTc en el electrocardiograma (ECG) < 500 mseg.
7. Tener un índice de masa corporal de 18 a 35 kg/m^2.

8. Las mujeres en edad fértil** deben utilizar un método anticonceptivo aceptable*** durante la duración del estudio.

   • No esterilizada mediante ligadura de trompas, ovariectomía bilateral, salpingectomía, histerectomía, colocación de dispositivo anticonceptivo implantado (esterilización permanente, no quirúrgica, no hormonal) con prueba de confirmación radiológica documentada al menos 90 días después del procedimiento, y todavía menstrúa o tiene menos de 1 año pasado desde la última menstruación si es menopáusica.

     • Incluye relaciones sexuales no masculinas, abstinencia de relaciones sexuales con una pareja masculina, relación monógama con una pareja vasectomizada que ha sido vasectomizada durante 180 días o más antes de que el sujeto reciba el producto del estudio, métodos de barrera como condones o diafragmas/capuchones cervicales con espermicida, dispositivos intrauterinos eficaces, NuvaRing(R) y métodos hormonales autorizados, como implantes, inyectables o anticonceptivos orales ("la píldora").

9. Si el sujeto es varón y es capaz de reproducirse, acepta evitar engendrar un hijo durante la duración del estudio mediante el uso de un método anticonceptivo aceptable****.

   ****Además del uso de un método de barrera (preservativo) a menos que se realice la vasectomía, los métodos anticonceptivos aceptables están restringidos a una relación monógama con una mujer que acepta usar un método anticonceptivo aceptable como se describe en el criterio de inclusión n.° 8, y/o abstinencia de relaciones sexuales con mujeres.

10. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en orina negativa dentro de las 24 horas anteriores a la recepción del producto del estudio.

Criterios de inclusión de sujetos para sujetos sanos (Grupos 1A-1C)

1. Tener la capacidad de comprender los requisitos del estudio y haber proporcionado un consentimiento informado por escrito* antes de realizar cualquier procedimiento relacionado con el estudio.

   *Como evidencia mediante la firma en un documento de consentimiento informado aprobado por el IRB.

2. Aceptar cumplir con las restricciones del estudio.
3. Son hombres sanos o mujeres no embarazadas, entre las edades de 18 y 70 años inclusive, con una TFG normal >/= 90 en la selección.
4. Están libres de uso de tabaco/nicotina (mínimo de 30 días desde la visita de selección).
5. Tener un intervalo QTc normal < 500 mseg en el electrocardiograma (ECG).
6. Tener un índice de masa corporal de 18 a 35 kg/m^2.

7. Las mujeres en edad fértil** deben utilizar un método anticonceptivo aceptable*** durante la duración del estudio.

   **No esterilizadas mediante ligadura de trompas, ooforectomía bilateral, salpingectomía, histerectomía, colocación de dispositivo anticonceptivo implantado (esterilización permanente, no quirúrgica, no hormonal) con prueba de confirmación radiológica documentada al menos 90 días después del procedimiento, y todavía menstruando o

   ***Incluye relaciones sexuales no masculinas, abstinencia de relaciones sexuales con una pareja masculina, relación monógama con una pareja vasectomizada que ha sido vasectomizada durante 180 días o más antes de que el sujeto reciba el producto del estudio, métodos de barrera como condones o diafragmas/ capuchones cervicales con espermicida, dispositivos intrauterinos efectivos, NuvaRing(R) y métodos hormonales autorizados como implantes, inyectables o anticonceptivos orales ("la píldora").

8. Si el sujeto es varón y es capaz de reproducirse, acepta evitar engendrar un hijo durante la duración del estudio mediante el uso de un método anticonceptivo aceptable****.

   ****Además del uso de un método de barrera (preservativo) a menos que se realice la vasectomía, los métodos anticonceptivos aceptables están restringidos a una relación monógama con una mujer que acepta usar un método anticonceptivo aceptable como se describe en el criterio de inclusión n.° 7, y/o abstinencia de relaciones sexuales con mujeres.

9. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en orina negativa dentro de las 24 horas anteriores a la recepción del producto del estudio.

Criterio de exclusión:

Criterios de exclusión de sujetos para pacientes con insuficiencia renal (grupos 2-4)

1. Antecedentes de TB activa conocida.
2. Historia de la enfermedad de úlcera péptica
3. Tiene hipersensibilidad conocida a la pretomanida o a alguno de los excipientes.
4. Antecedentes de cualquier anomalía cardíaca no controlada clínicamente significativa (según lo considere el investigador principal (PI)).

5. Cualquier anomalía ECG clínicamente significativa en la selección*

   *Nota: lo siguiente puede considerarse no significativo clínicamente:

   • Frecuencia cardíaca < / = 50 latidos por minuto (lpm) (la bradicardia sinusal con una frecuencia cardíaca entre 45 y 49 inclusive, es aceptable solo en sujetos atléticos más jóvenes)
   • Bloqueo A-V leve de primer grado (intervalo P-R > 0,23 segundos)
   • Desviación del eje derecho o izquierdo
   • Bloqueo incompleto de rama derecha
   • Bloqueo fascicular anterior izquierdo aislado (hemibloqueo anterior izquierdo) en sujetos atléticos más jóvenes
6. Los antecedentes o los resultados de la detección muestran un intervalo QTc > / = 500 mseg.

7. Antecedentes familiares de síndrome de QT prolongado o muerte súbita sin un diagnóstico previo de una afección*** que pudiera ser causante de muerte súbita

   ***como enfermedad arterial coronaria conocida o insuficiencia cardíaca congestiva (CHF) o cáncer terminal.

8. Incapacidad para tragar tabletas.
9. Antecedentes de fiebre o fiebre documentada (temperatura oral > 100.4 grados Fahrenheit) en las 48 horas previas a la admisión al hospital.
10. Pulso en reposo de 100 lpm en la selección.

11. En la selección, presión arterial > / = 20 mm Hg sistólica o 10 mm Hg diastólica por encima del valor inicial**** (sentado).

    ****La línea de base es la presión arterial más reciente en los últimos 3 meses si no es similar al grupo de control.

12. Hipopotasemia o hipomagnesemia actual.
13. Resultado positivo de prueba de drogas en orina o prueba de alcohol en sangre antes de la admisión al hospital.
14. Antecedentes significativos de alergias a medicamentos y/o alimentos (según lo considere el PI).
15. Para las mujeres, el sujeto está embarazada (prueba positiva de HCG en orina en la selección o el registro), amamantando o planeando concebir durante la duración del estudio.
16. Mujeres que están amamantando o lactando.
17. Cualquier contraindicación para el uso de nitromidazoles, o tratamiento previo con pretomanid o delamanid.

18. Tratamiento con inductores o inhibidores potentes de la enzima CYP450***** en los 7 días anteriores a la admisión o durante el estudio, a menos que****** la sustancia probablemente no afecte la validez de los resultados del estudio.

    *****excepto anticonceptivos hormonales

    ******en opinión del investigador del sitio

19. Uso de hierba de San Juan dentro de los 7 días previos al ingreso y durante todo el estudio.
20. Consumo de productos que contengan pomelo dentro de los 5 días anteriores a la dosificación hasta el alta del hospital.
21. Donación de sangre completa o productos sanguíneos > 500 ml dentro de los 30 días y planes para donar durante el estudio o hasta 14 días después de la dosificación.
22. Participación en otro ensayo clínico de intervención dentro de los 30 días anteriores a la dosificación hasta después de la última visita del estudio.
23. Hemoglobina < 9,0 g/dL tanto en hombres como en mujeres en la visita de selección.
24. Prueba de detección positiva para VHC, VHB o VIH.
25. Trasplante renal.
26. Programado para hemodiálisis o diálisis peritoneal

27. Presencia de cualquier condición o hallazgo******* que pondría en peligro la seguridad del sujeto, afectaría la validez del resultado del estudio o disminuiría la capacidad del sujeto para someterse a todos los procedimientos y evaluaciones del estudio.

    *******En opinión del investigador

28. Donación de semen durante la duración del estudio.
29. AST y ALT > 2,0 x LSN.
30. Hiperbilirrubinemia > 1,5 x LSN.

Criterios de exclusión de sujetos para sujetos sanos (Grupos 1A-1C)

1. Antecedentes de TB activa conocida.
2. Historia de la enfermedad de úlcera péptica
3. Tiene hipersensibilidad conocida a la pretomanida o a alguno de los excipientes.
4. Antecedentes de cualquier anomalía cardíaca no controlada clínicamente significativa (según lo considere el investigador principal (PI).

5. Cualquier anomalía ECG clínicamente significativa en la selección*.

   *Nota: lo siguiente puede considerarse no significativo clínicamente:

   • Frecuencia cardíaca < / = 50 latidos por minuto (lpm) (la bradicardia sinusal con una frecuencia cardíaca entre 45 y 49 inclusive, es aceptable solo en sujetos atléticos más jóvenes)
   • Bloqueo A-V leve de primer grado (intervalo P-R > 0,23 segundos)
   • Desviación del eje derecho o izquierdo
   • Bloqueo incompleto de rama derecha
   • Bloqueo fascicular anterior izquierdo aislado (hemibloqueo anterior izquierdo) en sujetos atléticos más jóvenes

6. Antecedentes familiares de síndrome de QT prolongado o muerte súbita sin un diagnóstico previo de una afección** que pudiera ser causante de muerte súbita

   **como enfermedad arterial coronaria conocida o insuficiencia cardíaca congestiva (CHF) o cáncer terminal.

7. Incapacidad para tragar tabletas.
8. Antecedentes de fiebre o fiebre documentada (temperatura oral >/= 100,4 grados Fahrenheit) en las 48 horas previas al ingreso al hospital.
9. Pulso en reposo < 50 o > 100 lpm en la selección.
10. En la selección, presión arterial > 140/90 mm Hg o < 90/65 mm Hg (sentado).
11. Los antecedentes o los resultados de la detección muestran un intervalo QTc > / = 500 mseg.
12. Antecedentes de hipopotasemia o hipomagnesemia.
13. Resultado positivo de prueba de drogas en orina o prueba de alcohol en sangre antes de la admisión al hospital.
14. Antecedentes significativos de alergias a medicamentos y/o alimentos (según lo considere el PI).
15. Para las mujeres, el sujeto está embarazada (prueba positiva de HCG en orina en la selección o admisión al hospital), amamantando o planeando concebir durante la duración del estudio.
16. Mujeres que están amamantando o lactando.
17. Cualquier contraindicación para el uso de nitromidazoles, o tratamiento previo con pretomanid o delamanid.

18. Tratamiento con inductores o inhibidores potentes de la enzima CYP450*** dentro de los 7 días anteriores a la admisión o durante el estudio, a menos que**** la sustancia probablemente no afecte la validez de los resultados del estudio.

    ***excepto anticonceptivos hormonales

    ****en opinión del investigador del sitio

19. Uso de hierba de San Juan dentro de los 7 días previos al ingreso y durante todo el estudio.
20. Consumo de productos que contengan pomelo dentro de los 5 días anteriores a la dosificación hasta el alta del hospital.
21. Donación de sangre completa o productos sanguíneos > 500 ml dentro de los 30 días y/o planes de donación durante el estudio o hasta 14 días después de la dosificación.
22. Participación en otro ensayo clínico de intervención dentro de los 30 días anteriores a la dosificación hasta después de la última visita del estudio.
23. Hemoglobina < 10,0 g/dL tanto en hombres como en mujeres en la visita de selección.
24. Prueba de detección positiva para VHC, VHB o VIH.
25. Trasplante renal.

26. Presencia de cualquier condición o hallazgo***** que pondría en peligro la seguridad del sujeto, afectaría la validez del resultado del estudio o disminuiría la capacidad del sujeto para someterse a todos los procedimientos y evaluaciones del estudio.

    *****En opinión del investigador

27. Donación de semen durante la duración del estudio.
28. AST y ALT > 2,0 x LSN.
29. Hiperbilirrubinemia > 1,5 x LSN.