Beoordeel de veiligheid van immunotherapie-inductie met tremelimumab en durvalumab voorafgaand aan chemoradiotherapie en/of resectie tijdens de behandeling (Induction)

Inclusiecriteria:

• Verstrekking van ondertekende, schriftelijke en gedateerde geïnformeerde toestemming voorafgaand aan studiespecifieke procedures.

  2. Man of vrouw van 18 jaar of ouder. 3. WHO-prestatiestatus van 0 of 1. 4. Pathologisch bewezen NSCLC stadium III of inoperabel stadium II (cT1-3N0-1), volgens de 8e editie van de AJCC-stadiëring, met een klinische indicatie voor gelijktijdige chemo-bestraling. Patiënten met een locoregionaal recidiverende longtumor na een operatie of een tweede primaire kanker komen in aanmerking, tenzij er een pneumonectomie is verricht.

  5. Patiënten moeten in staat zijn gelijktijdig chemoradiotherapie te ondergaan, zoals goedgekeurd door de MDM.

  6. Lichaamsgewicht >30 kg 7. Negatieve zwangerschapstest (urine of serum) voor vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden; 8. Voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd: afspraak om onthouding te blijven (afzien van heteroseksuele gemeenschap) of anticonceptiemethoden te gebruiken die resulteren in een faalpercentage van ≤ 1% per jaar, tijdens de behandelingsperiode en gedurende ten minste 180 dagen na de laatste dosis Durvalumab en Combinatietherapie met tremelimumab of 1 maand na de laatste dosis chemotherapie, afhankelijk van wat later is.

Een vrouw wordt geacht zwanger te kunnen worden als ze postmenarchaal is, geen postmenopauzale toestand heeft bereikt (≥ 12 ononderbroken maanden amenorroe zonder andere oorzaak dan de menopauze) en geen chirurgische sterilisatie heeft ondergaan (verwijdering van eierstokken en/of baarmoeder). ).

Voorbeelden van anticonceptiemethoden met een faalpercentage van ≤ 1% per jaar zijn onder meer bilaterale afbinding van de eileiders, mannelijke sterilisatie, vastgesteld correct gebruik van hormonale anticonceptiva die de ovulatie remmen, hormoonafgevende intra-uteriene apparaten (IUD's) en koperen spiraaltjes.

De volgende leeftijdsspecifieke eisen zijn van toepassing:

• Vrouwen jonger dan 50 jaar worden als postmenopauzaal beschouwd als ze gedurende 12 maanden of langer amenorroisch zijn na stopzetting van exogene hormonale behandelingen en als ze luteïniserend hormoon- en follikelstimulerend hormoonspiegels hebben in het postmenopauzale bereik voor de instelling of chirurgische sterilisatie heeft ondergaan (bilaterale ovariëctomie of hysterectomie).

• Vrouwen ≥ 50 jaar zouden als postmenopauzaal worden beschouwd als ze gedurende 12 maanden of langer amenorroe zijn geweest na stopzetting van alle exogene hormonale behandelingen, een door straling geïnduceerde menopauze hebben gehad met de laatste menstruatie >1 jaar geleden, een door chemotherapie geïnduceerde menopauze hebben gehad met de laatste menstruatie >1 jaar geleden, of chirurgische sterilisatie heeft ondergaan (bilaterale ovariëctomie, bilaterale salpingectomie of hysterectomie).

  9. Adequate orgaanfunctie. Minimaal vereiste laboratoriumgegevens. 10. Geen grote contra-indicaties voor het ondergaan van EBUS en/of mediastinoscopie. 11. Voor patiënten die zijn opgenomen in de twee haalbaarheidscohorten zal een berekening van de gemiddelde longdosis (MLD) voor radiotherapie worden uitgevoerd: in beide cohorten moeten minimaal 2 van de 6 patiënten met een MLD ≥ 16 worden geïncludeerd.

Uitsluitingscriteria:

• 1. Patiënten met graad 3 dyspneu of erger bij baseline (volgens CTCAE versie 4.03).

  2. Voorafgaande radiotherapie van de thorax. 3. Deelname aan een andere klinische studie met een onderzoeksproduct gedurende de laatste 4 weken.

  4. Gelijktijdige deelname aan een andere klinische studie, tenzij het een observationele (niet-interventionele) klinische studie is of de follow-upperiode van een interventionele studie. 5. Recente grote operatie binnen 4 weken voorafgaand aan deelname aan de studie (exclusief de plaatsing van vasculaire toegang) die toediening van chemotherapie zou verhinderen.

  6. Ongecontroleerde bijkomende ziekte waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, ongecontroleerde hypertensie, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen, interstitiële longziekte, ernstige chronische gastro-intestinale aandoeningen geassocieerd met diarree, of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de onderzoeksvereisten zou beperken, het risico op het optreden van bijwerkingen aanzienlijk zou verhogen of het vermogen van de patiënt om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven in gevaar zou brengen.

  7. Aanwezigheid van een psychologische, familiale, sociologische of geografische aandoening die mogelijk de naleving van het onderzoeksprotocol en het follow-upschema belemmert; deze voorwaarden moeten met de patiënt worden besproken vóór registratie in het onderzoek.

  8. Elke aandoening die, naar de mening van de onderzoeker, de evaluatie van de CRT of de interpretatie van patiëntveiligheid of onderzoeksresultaten zou verstoren.

  9. Patiënten met irreversibele toxiciteit waarvan redelijkerwijs niet kan worden verwacht dat ze verergeren door behandeling met Durvalumab of Tremelimumab, mogen alleen worden opgenomen na overleg met de onderzoeksarts.

  10. Actieve of eerdere gedocumenteerde auto-immuun- of ontstekingsaandoeningen (waaronder inflammatoire darmziekte [bijv. Colitis of de ziekte van Crohn], diverticulitis [met uitzondering van diverticulose], systemische lupus erythematosus, sarcoïdosesyndroom of syndroom van Wegener [granulomatose met polyangiitis, Graves' ziekte, reumatoïde artritis, hypofysitis, uveïtis, enz.]). Uitzonderingen op dit criterium zijn:

  1. Patiënten met vitiligo of alopecia
  2. Patiënten met hypothyreoïdie (bijv. na Hashimoto-syndroom) stabiel op hormoonvervanging
  3. Elke chronische huidaandoening waarvoor geen systemische therapie nodig is
  4. Patiënten zonder actieve ziekte in de afgelopen 5 jaar kunnen worden opgenomen, maar alleen na overleg met de onderzoeksarts
  5. Patiënten met coeliakie onder controle met alleen een dieet 11. niet-naleving van het onderwerp dat, naar de mening van de onderzoeker of sponsor, intrekking rechtvaardigt; bijv. weigering om zich aan geplande bezoeken te houden 12. Algemene contra-indicaties voor immunotherapie:
  1. Actieve infectie waaronder tuberculose (klinische evaluatie die klinische geschiedenis, lichamelijk onderzoek en radiografische bevindingen omvat, en tbc-testen in overeenstemming met de lokale praktijk), hepatitis B (bekend positief HBV-oppervlakte-antigeen (HBsAg) resultaat), hepatitis C of humaan immunodeficiëntievirus ( positieve hiv 1/2 antistoffen). Patiënten met een eerdere of verdwenen HBV-infectie (gedefinieerd als de aanwezigheid van hepatitis B-kernantilichaam [anti-HBc] en afwezigheid van HBsAg) komen in aanmerking. Patiënten die positief zijn voor hepatitis C (HCV)-antilichamen komen alleen in aanmerking als de polymerasekettingreactie negatief is voor HCV-RNA.
  2. Ontvangst van een levend, verzwakt vaccin binnen 30 dagen voorafgaand aan inschrijving of anticipatie dat een dergelijk levend, verzwakt vaccin nodig zal zijn tijdens het onderzoek.
  3. Voorafgaande behandeling met CD137-agonisten of immuuncheckpoint-blokkadetherapieën, waaronder anti-CTLA-4-, anti-PD-1- of anti-PD-L1-therapeutische antilichamen.

  4. Behandeling met systemische immunostimulerende middelen (inclusief maar niet beperkt tot interferonen of IL-2) binnen 14 dagen of vijf halfwaardetijden van het geneesmiddel (afhankelijk van welke korter is) voorafgaand aan inschrijving. Huidig ​​of eerder gebruik van immunosuppressiva binnen 14 dagen vóór de eerste dosis Durvalumab of Tremelimumab. Uitzonderingen op dit criterium zijn:

     • Intranasale, geïnhaleerde, lokale steroïden of lokale steroïde-injecties (bijv. Intra-articulaire injectie)
     • Systemische corticosteroïden in fysiologische doses van niet meer dan <<10 mg/dag>> prednison of het equivalent daarvan
     • Steroïden als premedicatie voor overgevoeligheidsreacties (bijv. CT-scan premedicatie)

     • Patiënten die acute, laaggedoseerde, systemische immunosuppressieve medicatie hebben gekregen (bijv. een eenmalige dosis dexamethason voor misselijkheid) kunnen in het onderzoek worden opgenomen. Het gebruik van inhalatiecorticosteroïden voor chronische obstructieve longziekte, mineralocorticoïden (bijv. Fludrocortison) voor patiënten met orthostatische hypotensie en laaggedoseerde aanvullende corticosteroïden voor bijnierschorsinsufficiëntie zijn toegestaan.

       13. Geschiedenis van idiopathische longfibrose (waaronder bronchiolitis obliterans met organiserende pneumonie) of bewijs van actieve pneumonitis bij screening van computertomografie op de borst.

       14. Geschiedenis van actieve primaire immunodeficiëntie 15. Geschiedenis van allogene transplantatie 16. Ernstige infecties binnen 28 dagen voorafgaand aan inschrijving, inclusief maar niet beperkt tot ziekenhuisopname voor complicaties van infectie, bacteriëmie of ernstige longontsteking of orale of IV-antibiotica ontvangen binnen 2 weken voorafgaand aan inschrijving. Patiënten die profylactische antibiotica krijgen (bijvoorbeeld ter preventie van een urineweginfectie of chronische obstructieve longziekte) komen in aanmerking.