Posoudit bezpečnost indukce imunoterapie tremelimumabem a durvalumabem před chemoradioterapií a/nebo resekcí v léčbě (Induction)

Kritéria pro zařazení:

• Poskytnutí podepsaného, ​​písemného a datovaného informovaného souhlasu před jakýmikoli postupy specifickými pro studii.

  2. Muž nebo žena ve věku 18 let nebo starší. 3. WHO výkonnostní stav 0 nebo 1. 4. Patologicky prokázaný NSCLC stadium III nebo inoperabilní stadium II (cT1-3N0-1), podle 8. vydání AJCC staging, s klinickou indikací pro souběžné chemo-ozáření. Pacienti s lokoregionálním recidivujícím plicním nádorem po operaci nebo s druhým primárním karcinomem jsou způsobilí, pokud nebyla provedena pneumonektomie.

  5. Pacienti by měli mít možnost souběžně dostávat chemoradioterapii schválenou MDM.

  6. Tělesná hmotnost >30 kg 7. Negativní těhotenský test (moč nebo sérum) u pacientek ve fertilním věku; 8. Pro ženy ve fertilním věku: souhlas s tím, že zůstanou abstinovat (zdrží se heterosexuálního styku) nebo budou používat antikoncepční metody, které vedou k míře selhání ≤ 1 % ročně, během období léčby a po dobu nejméně 180 dnů po poslední dávce Durvalumabu a Kombinovaná léčba tremelimumabem nebo 1 měsíc po poslední dávce chemoterapie, podle toho, co nastane později.

Žena je považována za ženu v plodném věku, pokud je postmenarcheální, nedosáhla postmenopauzálního stavu (≥ 12 nepřetržitých měsíců amenorey bez jiné identifikované příčiny než menopauza) a neprodělala chirurgickou sterilizaci (odstranění vaječníků a/nebo dělohy ).

Příklady antikoncepčních metod s mírou selhání ≤ 1 % ročně zahrnují bilaterální podvázání vejcovodů, mužskou sterilizaci, zavedené správné používání hormonální antikoncepce, která inhibuje ovulaci, nitroděložní tělíska uvolňující hormony (IUD) a měděná nitroděložní tělíska.

Platí následující požadavky specifické pro věk:

• Ženy mladší 50 let by byly považovány za postmenopauzální, pokud měly amenoreu po dobu 12 měsíců nebo déle po ukončení exogenní hormonální léčby a pokud mají hladiny luteinizačního hormonu a folikuly stimulujícího hormonu v postmenopauzálním rozmezí pro ústav nebo podstoupila chirurgickou sterilizaci (oboustrannou ooforektomii nebo hysterektomii).

• Ženy ve věku ≥ 50 let by byly považovány za postmenopauzální, pokud měly amenoreu po dobu 12 měsíců nebo déle po ukončení všech exogenní hormonální léčby, měly radiačně indukovanou menopauzu s poslední menstruací před > 1 rokem, měly chemoterapií indukovanou menopauzu s poslední menses před > 1 rokem, nebo podstoupil chirurgickou sterilizaci (bilaterální ooforektomii, bilaterální salpingektomii nebo hysterektomii).

  9. Přiměřená funkce orgánů. Minimální požadované laboratorní údaje. 10. Žádné závažné kontraindikace pro podstoupení EBUS a/nebo mediastinoskopie. 11. U pacientů zařazených do dvou kohort proveditelnosti bude proveden výpočet průměrné plicní dávky (MLD) pro radioterapii: v obou kohortách je třeba zahrnout alespoň 2 ze 6 pacientů s MLD ≥ 16.

Kritéria vyloučení:

• 1. Pacienti s dušností 3. stupně nebo horší na začátku (podle CTCAE verze 4.03).

  2. Předchozí radioterapie hrudníku. 3. Účast v další klinické studii s hodnoceným přípravkem během posledních 4 týdnů.

  4. Souběžné zařazení do jiné klinické studie, pokud se nejedná o observační (neintervenční) klinickou studii nebo období sledování intervenční studie 5. Nedávný velký chirurgický zákrok do 4 týdnů před vstupem do studie (s výjimkou umístění cévní přístup), který by zabránil podání chemoterapie.

  6. Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nekontrolovaná hypertenze, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie, intersticiální plicní onemocnění, závažné chronické gastrointestinální stavy spojené s průjmem nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace což by omezilo shodu s požadavky studie, podstatně zvýšilo riziko vzniku AE nebo ohrozilo schopnost pacienta dát písemný informovaný souhlas.

  7. Přítomnost jakéhokoli psychologického, rodinného, ​​sociologického nebo geografického stavu, který by mohl bránit dodržování protokolu studie a plánu sledování; tyto podmínky by měly být projednány s pacientem před registrací do studie.

  8. Jakýkoli stav, který by podle názoru zkoušejícího narušoval hodnocení CRT nebo interpretaci bezpečnosti pacienta nebo výsledků studie.

  9. Pacienti s ireverzibilní toxicitou, u kterých se neočekává, že by jejich exacerbace léčbou Durvalumabem nebo Tremelimumabem byla, mohou být zařazeni pouze po konzultaci se studijním lékařem.

  10. Aktivní nebo dříve zdokumentované autoimunitní nebo zánětlivé poruchy (včetně zánětlivého onemocnění střev [např. kolitida nebo Crohnova choroba], divertikulitida [s výjimkou divertikulózy], systémový lupus erythematodes, syndrom sarkoidózy nebo Wegenerův syndrom [granulomatóza s polyangiitidou, Gravesova onemocnění, revmatoidní artritida, hypofyzitida, uveitida atd.]). Následující výjimky z tohoto kritéria:

  1. Pacienti s vitiligem nebo alopecií
  2. Pacienti s hypotyreózou (např. po Hashimotově syndromu) stabilní na hormonální substituci
  3. Jakékoli chronické kožní onemocnění, které nevyžaduje systémovou léčbu
  4. Pacienti bez aktivního onemocnění v posledních 5 letech mohou být zařazeni, ale pouze po konzultaci s lékařem studie
  5. Pacienti s celiakií kontrolovaní pouze dietou 11. Nesoulad subjektu, který podle názoru zkoušejícího nebo sponzora opravňuje ke stažení; např. odmítnutí dodržovat plánované návštěvy 12. Obecné kontraindikace imunoterapie:
  1. Aktivní infekce včetně tuberkulózy (klinické vyšetření, které zahrnuje klinickou anamnézu, fyzikální vyšetření a rentgenové nálezy a testování na TBC v souladu s místní praxí), hepatitida B (známý pozitivní výsledek povrchového antigenu HBV (HBsAg)), hepatitida C nebo virus lidské imunodeficience ( pozitivní HIV 1/2 protilátky). Vhodné jsou pacienti s prodělanou nebo vyléčenou infekcí HBV (definovanou jako přítomnost jádrové protilátky proti hepatitidě B [anti-HBc] a nepřítomnost HBsAg). Pacienti pozitivní na protilátky proti hepatitidě C (HCV) jsou způsobilí pouze v případě, že je polymerázová řetězová reakce negativní na HCV RNA.
  2. Příjem živé oslabené vakcíny do 30 dnů před zařazením nebo očekávání, že taková živá oslabená vakcína bude během studie vyžadována.
  3. Předchozí léčba agonisty CD137 nebo terapie blokády imunitního kontrolního bodu, včetně terapeutických protilátek anti-CTLA-4, anti-PD-1 nebo anti-PD-L1.

  4. Léčba systémovými imunostimulačními činidly (včetně, ale bez omezení, interferonů nebo IL-2) během 14 dnů nebo pěti poločasů léčiva (podle toho, co je kratší) před zařazením. Současné nebo předchozí užívání imunosupresivní medikace během 14 dnů před první dávkou Durvalumabu nebo Tremelimumabu. Následující výjimky z tohoto kritéria:

     • Intranazální, inhalační, topické steroidy nebo lokální injekce steroidů (např. intraartikulární injekce)
     • Systémové kortikosteroidy ve fyziologických dávkách nepřesahující <10 mg/den>> prednisonu nebo jeho ekvivalentu
     • Steroidy jako premedikace hypersenzitivních reakcí (např. premedikace CT vyšetření)

     • Do studie mohou být zařazeni pacienti, kteří dostávali akutní, nízké dávky, systémové imunosupresivní léky (např. jednorázová dávka dexametazonu na nevolnost). Použití inhalačních kortikosteroidů u chronické obstrukční plicní nemoci, mineralokortikoidů (např. fludrokortizon) u pacientů s ortostatickou hypotenzí a doplňkových kortikosteroidů v nízkých dávkách pro adrenokortikální insuficienci je povoleno.

       13. Idiopatická plicní fibróza v anamnéze (včetně obliterující bronchiolitidy s organizující se pneumonií) nebo důkaz aktivní pneumonitidy při screeningu počítačové tomografie hrudníku.

       14. Historie aktivní primární imunodeficience 15. Historie alogenní transplantace 16. Těžké infekce během 28 dnů před zařazením, včetně, ale bez omezení, hospitalizace pro komplikace infekce, bakteriémie nebo těžké pneumonie nebo dostávali perorální nebo IV antibiotika během 2 týdnů před zařazením. Pacienti, kteří dostávají profylaktická antibiotika (např. pro prevenci infekce močových cest nebo chronické obstrukční plicní nemoci), jsou způsobilí.