Bewerten Sie die Sicherheit der Immuntherapie-Induktion mit Tremelimumab und Durvalumab vor der Radiochemotherapie und/oder der Resektion in der Behandlung (Induction)

Einschlusskriterien:

• Bereitstellung einer unterzeichneten, schriftlichen und datierten Einverständniserklärung vor allen studienspezifischen Verfahren.

  2. Mann oder Frau ab 18 Jahren. 3. WHO-Leistungsstatus 0 oder 1. 4. Pathologisch nachgewiesenes NSCLC-Stadium III oder inoperables Stadium II (cT1-3N0-1) gemäß der 8. Ausgabe der AJCC-Stufeneinstufung mit klinischer Indikation für gleichzeitige Chemo-Bestrahlung. Patienten mit lokoregional rezidivierendem Lungentumor nach einer Operation oder einem zweiten primären Krebs sind teilnahmeberechtigt, es sei denn, es wurde eine Pneumonektomie durchgeführt.

  5. Patienten sollten in der Lage sein, gleichzeitig eine vom MDM genehmigte Chemo-Strahlentherapie zu erhalten.

  6. Körpergewicht > 30 kg 7. Negativer Schwangerschaftstest (Urin oder Serum) für Patientinnen im gebärfähigen Alter; 8. Für Frauen im gebärfähigen Alter: Zustimmung zur Abstinenz (Verzicht auf heterosexuellen Geschlechtsverkehr) oder zur Anwendung von Verhütungsmethoden, die zu einer Versagensrate von ≤ 1 % pro Jahr führen, während des Behandlungszeitraums und für mindestens 180 Tage nach der letzten Dosis von Durvalumab und Tremelimumab-Kombinationstherapie oder 1 Monat nach der letzten Dosis der Chemotherapie, je nachdem, welcher Zeitpunkt später liegt.

Eine Frau gilt als gebärfähig, wenn sie sich in der postmenarchalen Phase befindet, noch keinen postmenopausalen Zustand erreicht hat (≥ 12 ununterbrochene Monate Amenorrhoe ohne identifizierte Ursache außer der Menopause) und sich keiner chirurgischen Sterilisation (Entfernung der Eierstöcke und/oder der Gebärmutter) unterzogen hat ).

Beispiele für Verhütungsmethoden mit einer Ausfallrate von ≤ 1 % pro Jahr sind die bilaterale Tubenligatur, die Sterilisation des Mannes, die etablierte ordnungsgemäße Anwendung hormoneller Kontrazeptiva, die den Eisprung hemmen, hormonfreisetzende Intrauterinpessare (IUPs) und Kupfer-IUPs.

Es gelten folgende altersspezifische Anforderungen:

• Frauen unter 50 Jahren gelten als postmenopausal, wenn sie seit 12 Monaten oder länger nach Beendigung exogener Hormonbehandlungen amenorrhoisch sind und wenn sie luteinisierende Hormone und follikelstimulierende Hormonspiegel im postmenopausalen Bereich für die Einrichtung haben oder sich einer chirurgischen Sterilisation (bilaterale Oophorektomie oder Hysterektomie) unterzogen.

• Frauen ≥ 50 Jahre gelten als postmenopausal, wenn sie seit 12 Monaten oder länger nach Beendigung aller exogenen Hormonbehandlungen amenorrhoisch sind, eine strahlenbedingte Menopause hatten und ihre letzte Menstruation mehr als ein Jahr zurückliegt oder eine chemotherapieinduzierte Menopause hatte Die Menstruation liegt >1 Jahr zurück oder wurde chirurgisch sterilisiert (bilaterale Oophorektomie, bilaterale Salpingektomie oder Hysterektomie).

  9. Angemessene Organfunktion. Mindestens erforderliche Labordaten. 10. Keine wesentlichen Kontraindikationen für eine EBUS- und/oder Mediastinoskopie. 11. Für Patienten, die in die beiden Machbarkeitskohorten einbezogen werden, wird eine Berechnung der mittleren Lungendosis (MLD) für die Strahlentherapie durchgeführt: In beiden Kohorten müssen mindestens 2 von 6 Patienten mit einer MLD ≥ 16 eingeschlossen werden.

Ausschlusskriterien:

• 1. Patienten mit Dyspnoe Grad 3 oder schlimmer zu Studienbeginn (gemäß CTCAE Version 4.03).

  2. Vorherige Strahlentherapie des Thorax. 3. Teilnahme an einer anderen klinischen Studie mit einem Prüfpräparat in den letzten 4 Wochen.

  4. Gleichzeitige Einschreibung in eine andere klinische Studie, es sei denn, es handelt sich um eine beobachtende (nicht-interventionelle) klinische Studie oder die Nachbeobachtungszeit einer interventionellen Studie 5. Kürzlich durchgeführte größere Operation innerhalb von 4 Wochen vor Studienbeginn (ausgenommen die Platzierung von Gefäßzugang), der die Verabreichung einer Chemotherapie verhindern würde.

  6. Unkontrollierte interkurrente Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektionen, symptomatische Herzinsuffizienz, unkontrollierter Bluthochdruck, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen, interstitielle Lungenerkrankungen, schwere chronische Magen-Darm-Erkrankungen im Zusammenhang mit Durchfall oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen Dies würde die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken, das Risiko unerwünschter Ereignisse erheblich erhöhen oder die Fähigkeit des Patienten beeinträchtigen, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben.

  7. Vorliegen einer psychischen, familiären, soziologischen oder geografischen Erkrankung, die möglicherweise die Einhaltung des Studienprotokolls und des Nachsorgeplans erschwert; Diese Bedingungen sollten vor der Registrierung für die Studie mit dem Patienten besprochen werden.

  8. Jeder Zustand, der nach Ansicht des Prüfarztes die Auswertung des CRT oder die Interpretation der Patientensicherheit oder der Studienergebnisse beeinträchtigen würde.

  9. Patienten mit irreversibler Toxizität, von deren Verschlimmerung durch die Behandlung mit Durvalumab oder Tremelimumab vernünftigerweise nicht auszugehen ist, dürfen nur nach Rücksprache mit dem Studienarzt eingeschlossen werden.

  10. Aktive oder zuvor dokumentierte Autoimmunerkrankungen oder entzündliche Erkrankungen (einschließlich entzündlicher Darmerkrankungen [z. B. Kolitis oder Morbus Crohn], Divertikulitis [mit Ausnahme von Divertikulose], systemischer Lupus erythematodes, Sarkoidose-Syndrom oder Wegener-Syndrom [Granulomatose mit Polyangiitis, Basedow-Syndrom] Krankheit, rheumatoide Arthritis, Hypophysitis, Uveitis usw.]). Ausnahmen von diesem Kriterium sind:

  1. Patienten mit Vitiligo oder Alopezie
  2. Patienten mit Hypothyreose (z. B. nach dem Hashimoto-Syndrom), die durch Hormonersatz stabil bleiben
  3. Jede chronische Hauterkrankung, die keiner systemischen Therapie bedarf
  4. Patienten ohne aktive Erkrankung in den letzten 5 Jahren können eingeschlossen werden, jedoch nur nach Rücksprache mit dem Studienarzt
  5. Patienten mit Zöliakie, die allein durch die Ernährung kontrolliert werden können 11. Nichteinhaltung des Subjekts, die nach Ansicht des Ermittlers oder Sponsors einen Rückzug rechtfertigt; z. B. Weigerung, geplante Besuche einzuhalten 12. Allgemeine Kontraindikationen für eine Immuntherapie:
  1. Aktive Infektion einschließlich Tuberkulose (klinische Bewertung, die Anamnese, körperliche Untersuchung und radiologische Befunde sowie TB-Tests gemäß der örtlichen Praxis umfasst), Hepatitis B (bekanntermaßen positives HBV-Oberflächenantigen (HBsAg)-Ergebnis), Hepatitis C oder humanes Immundefizienzvirus ( positive HIV-1/2-Antikörper). Teilnahmeberechtigt sind Patienten mit einer früheren oder abgeklungenen HBV-Infektion (definiert als Vorhandensein eines Hepatitis-B-Kernantikörpers [Anti-HBc] und Fehlen von HBsAg). Patienten mit positivem Hepatitis-C-Antikörper (HCV) sind nur dann teilnahmeberechtigt, wenn die Polymerasekettenreaktion negativ für HCV-RNA ist.
  2. Erhalt eines abgeschwächten Lebendimpfstoffs innerhalb von 30 Tagen vor der Einschreibung oder Erwartung, dass ein solcher abgeschwächter Lebendimpfstoff während der Studie erforderlich sein wird.
  3. Vorherige Behandlung mit CD137-Agonisten oder Immun-Checkpoint-Blockade-Therapien, einschließlich therapeutischer Anti-CTLA-4-, Anti-PD-1- oder Anti-PD-L1-Antikörper.

  4. Behandlung mit systemischen immunstimulierenden Mitteln (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Interferone oder IL-2) innerhalb von 14 Tagen oder fünf Halbwertszeiten des Arzneimittels (je nachdem, welcher Zeitraum kürzer ist) vor der Einschreibung. Aktuelle oder frühere Einnahme von immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis von Durvalumab oder Tremelimumab. Ausnahmen von diesem Kriterium sind:

     • Intranasale, inhalative, topische Steroide oder lokale Steroidinjektionen (z. B. intraartikuläre Injektion)
     • Systemische Kortikosteroide in physiologischen Dosen, die <<10 mg/Tag>> Prednison oder ein Äquivalent nicht überschreiten dürfen
     • Steroide als Prämedikation bei Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. CT-Prämedikation)

     • Patienten, die akute, niedrig dosierte systemische Immunsuppressiva (z. B. eine einmalige Dosis Dexamethason gegen Übelkeit) erhalten haben, können in die Studie aufgenommen werden. Die Verwendung inhalativer Kortikosteroide bei chronisch obstruktiver Lungenerkrankung, Mineralokortikoide (z. B. Fludrocortison) bei Patienten mit orthostatischer Hypotonie und niedrig dosierte ergänzende Kortikosteroide bei Nebennierenrindeninsuffizienz sind zulässig.

       13. Vorgeschichte einer idiopathischen Lungenfibrose (einschließlich Bronchiolitis obliterans mit organisierender Pneumonie) oder Anzeichen einer aktiven Pneumonitis bei der Screening-Computertomographie des Brustkorbs.

       14. Vorgeschichte einer aktiven primären Immunschwäche 15. Geschichte der allogenen Transplantation 16. Schwere Infektionen innerhalb von 28 Tagen vor der Einschreibung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, Krankenhausaufenthalt aufgrund von Infektionskomplikationen, Bakteriämie oder schwerer Lungenentzündung oder die Einnahme von oralen oder intravenösen Antibiotika innerhalb von 2 Wochen vor der Einschreibung. Anspruchsberechtigt sind Patienten, die prophylaktisch Antibiotika erhalten (z. B. zur Vorbeugung einer Harnwegsinfektion oder einer chronisch obstruktiven Lungenerkrankung).