Avaliar a Segurança da Indução da Imunoterapia com Tremelimumabe e Durvalumabe Antes da Quimiorradioterapia e/ou Ressecção no Tratamento (Induction)

Critério de inclusão:

• Fornecimento de consentimento informado assinado, por escrito e datado antes de qualquer procedimento específico do estudo.

  2. Homem ou mulher com idade igual ou superior a 18 anos. 3. Status de desempenho da OMS de 0 ou 1. 4. NSCLC patologicamente comprovado estágio III ou inoperável estágio II (cT1-3N0-1), de acordo com a 8ª edição do estadiamento AJCC, com indicação clínica para quimioirradiação concomitante. Pacientes com tumor pulmonar recorrente locorregional após cirurgia ou um segundo câncer primário são elegíveis, a menos que uma pneumonectomia tenha sido realizada.

  5. Os pacientes devem poder receber tratamento concomitante de quimioterapia e radioterapia, conforme aprovado pelo MDM.

  6. Peso corporal >30kg 7. Teste de gravidez negativo (urina ou soro) para pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar; 8. Para mulheres com potencial para engravidar: concordância em permanecer abstinente (abster-se de relações heterossexuais) ou usar métodos contraceptivos que resultem em uma taxa de falha ≤ 1% ao ano, durante o período de tratamento e por pelo menos 180 dias após a última dose de Durvalumabe e Terapia de combinação de Tremelimumabe ou 1 mês após a última dose de quimioterapia, o que ocorrer mais tarde.

Uma mulher é considerada em idade fértil se ela está na pós-menarca, não atingiu um estado pós-menopausa (≥12 meses contínuos de amenorréia sem causa identificada além da menopausa) e não foi submetida a esterilização cirúrgica (remoção de ovários e/ou útero ).

Exemplos de métodos anticoncepcionais com taxa de falha ≤ 1% ao ano incluem laqueadura tubária bilateral, esterilização masculina, uso adequado estabelecido de contraceptivos hormonais que inibem a ovulação, dispositivos intrauterinos (DIUs) liberadores de hormônios e DIUs de cobre.

Os seguintes requisitos específicos de idade se aplicam:

• Mulheres com menos de 50 anos de idade seriam consideradas pós-menopáusicas se estivessem amenorréicas por 12 meses ou mais após a interrupção dos tratamentos hormonais exógenos e se tivessem níveis de hormônio luteinizante e hormônio folículo-estimulante na faixa pós-menopausa para a instituição ou submetidas à esterilização cirúrgica (ooforectomia bilateral ou histerectomia).

• Mulheres ≥50 anos de idade seriam consideradas pós-menopáusicas se estivessem amenorréicas por 12 meses ou mais após a interrupção de todos os tratamentos hormonais exógenos, tivessem menopausa induzida por radiação com última menstruação >1 ano atrás, tivessem menopausa induzida por quimioterapia com a última menstruação >1 ano atrás, ou submetida a esterilização cirúrgica (ooforectomia bilateral, salpingectomia bilateral ou histerectomia).

  9. Função adequada dos órgãos. Dados laboratoriais mínimos necessários. 10. Sem grandes contra-indicações para realização de EBUS e/ou mediastinoscopia. 11. Para os pacientes incluídos nas duas coortes de viabilidade, será realizado um cálculo para a dose pulmonar média (MLD) para radioterapia: em ambas as coortes, pelo menos 2 de 6 pacientes com MLD ≥ 16 precisam ser incluídos.

Critério de exclusão:

• 1. Doentes com dispneia de grau 3 ou pior no início do estudo (de acordo com CTCAE versão 4.03).

  2. Radioterapia prévia no tórax. 3. Participação em outro estudo clínico com um produto experimental durante as últimas 4 semanas.

  4. Inscrição simultânea em outro estudo clínico, a menos que seja um estudo clínico observacional (não intervencional) ou o período de acompanhamento de um estudo intervencionista 5. Grande cirurgia recente dentro de 4 semanas antes da entrada no estudo (excluindo a colocação de acesso vascular) que impediriam a administração de quimioterapia.

  6. Doença intercorrente descontrolada incluindo, mas não limitada a, infecção contínua ou ativa, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, hipertensão descontrolada, angina pectoris instável, arritmia cardíaca, doença pulmonar intersticial, condições gastrointestinais crônicas graves associadas a diarreia ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitaria a conformidade com os requisitos do estudo, aumentaria substancialmente o risco de incorrer em EAs ou comprometeria a capacidade do paciente de fornecer consentimento informado por escrito.

  7. Presença de qualquer condição psicológica, familiar, sociológica ou geográfica que possa prejudicar o cumprimento do protocolo do estudo e cronograma de acompanhamento; essas condições devem ser discutidas com o paciente antes do registro no estudo.

  8. Qualquer condição que, na opinião do investigador, possa interferir na avaliação do CRT ou na interpretação da segurança do paciente ou dos resultados do estudo.

  9. Pacientes com toxicidade irreversível sem expectativa razoável de exacerbação pelo tratamento com Durvalumabe ou Tremelimumabe podem ser incluídos somente após consulta com o Médico do Estudo.

  10. Distúrbios autoimunes ou inflamatórios ativos ou previamente documentados (incluindo doença inflamatória intestinal [por exemplo, colite ou doença de Crohn], diverticulite [com exceção de diverticulose], lúpus eritematoso sistêmico, síndrome de sarcoidose ou síndrome de Wegener [granulomatose com poliangiite, doença de Graves doença, artrite reumatóide, hipofisite, uveíte, etc]). As seguintes são exceções a este critério:

  1. Pacientes com vitiligo ou alopecia
  2. Pacientes com hipotireoidismo (por exemplo, após síndrome de Hashimoto) estáveis ​​na reposição hormonal
  3. Qualquer condição crônica da pele que não requeira terapia sistêmica
  4. Pacientes sem doença ativa nos últimos 5 anos podem ser incluídos, mas somente após consulta com o médico do estudo
  5. Pacientes com doença celíaca controlada apenas com dieta 11. Descumprimento do assunto que, na opinião do investigador ou patrocinador, justifique a retirada; por exemplo, recusa em aderir às visitas agendadas 12. Contra-indicações gerais para imunoterapia:
  1. Infecção ativa, incluindo tuberculose (avaliação clínica que inclui história clínica, exame físico e achados radiográficos e testes de TB de acordo com a prática local), hepatite B (resultado positivo conhecido do antígeno de superfície do HBV (HBsAg)), hepatite C ou vírus da imunodeficiência humana ( anticorpos HIV 1/2 positivos). Pacientes com infecção por VHB passada ou resolvida (definida como a presença de anticorpo core da hepatite B [anti-HBc] e ausência de HBsAg) são elegíveis. Pacientes positivos para anticorpo de hepatite C (HCV) são elegíveis apenas se a reação em cadeia da polimerase for negativa para RNA de HCV.
  2. Recebimento de uma vacina viva atenuada dentro de 30 dias antes da inscrição ou antecipação de que essa vacina viva atenuada será necessária durante o estudo.
  3. Tratamento prévio com agonistas de CD137 ou terapias de bloqueio de ponto de controle imunológico, incluindo anticorpos terapêuticos anti-CTLA-4, anti-PD-1 ou anti-PD-L1.

  4. Tratamento com agentes imunoestimulantes sistêmicos (incluindo, entre outros, interferons ou IL-2) dentro de 14 dias ou cinco meias-vidas do medicamento (o que for mais curto) antes da inscrição. Uso atual ou anterior de medicação imunossupressora dentro de 14 dias antes da primeira dose de Durvalumabe ou Tremelimumabe. As seguintes são exceções a este critério:

     • Intranasal, inalado, esteróides tópicos ou injeções locais de esteróides (por exemplo, injeção intra-articular)
     • Corticosteróides sistêmicos em doses fisiológicas não excedendo <<10 mg/dia>> de prednisona ou seu equivalente
     • Esteróides como pré-medicação para reações de hipersensibilidade (por exemplo, pré-medicação para tomografia computadorizada)

     • Os pacientes que receberam medicamentos imunossupressores sistêmicos agudos de baixa dosagem (por exemplo, dose única de dexametasona para náusea) podem ser incluídos no estudo. O uso de corticosteroides inalatórios para doença pulmonar obstrutiva crônica, mineralocorticoides (por exemplo, fludrocortisona) para pacientes com hipotensão ortostática e corticosteroides suplementares em baixas doses para insuficiência adrenocortical são permitidos.

       13. História de fibrose pulmonar idiopática (incluindo bronquiolite obliterante com pneumonia em organização) ou evidência de pneumonite ativa na tomografia computadorizada de tórax de triagem.

       14. História de imunodeficiência primária ativa 15. Histórico de transplante alogênico 16. Infecções graves dentro de 28 dias antes da inscrição, incluindo, mas não limitado a, hospitalização por complicações de infecção, bacteremia ou pneumonia grave ou antibióticos orais ou IV recebidos dentro de 2 semanas antes da inscrição. Os pacientes que recebem antibióticos profiláticos (por exemplo, para prevenção de infecção do trato urinário ou doença pulmonar obstrutiva crônica) são elegíveis.