Vurder sikkerheden ved immunterapiinduktion med tremelimumab og durvalumab før kemoradioterapi og/eller resektion i behandlingen (Induction)

Inklusionskriterier:

• Levering af underskrevet, skriftlig og dateret informeret samtykke forud for undersøgelsesspecifikke procedurer.

  2. Mand eller kvinde på 18 år eller ældre. 3. WHO-præstationsstatus på 0 eller 1. 4. Patologisk bevist NSCLC stadium III eller inoperabelt stadium II (cT1-3N0-1), ifølge 8. udgave af AJCC-stadieinddelingen, med en klinisk indikation for samtidig kemobestråling. Patienter med lokoregional tilbagevendende lungetumor efter operation eller en anden primær cancer er kvalificerede, medmindre en pneumonektomi blev udført.

  5. Patienter bør kunne modtage samtidig kemostrålebehandling som godkendt af MDM.

  6. Kropsvægt >30 kg 7. Negativ graviditetstest (urin eller serum) for kvindelige patienter med den fødedygtige alder; 8. For kvinder i den fødedygtige alder: aftale om at forblive afholdende (afstå fra heteroseksuelt samleje) eller bruge præventionsmetoder, der resulterer i en fejlrate på ≤ 1 % om året, i behandlingsperioden og i mindst 180 dage efter den sidste dosis af Durvalumab og Tremelimumab kombinationsbehandling eller 1 måned efter den sidste dosis kemoterapi, alt efter hvad der er senere.

En kvinde anses for at være i den fødedygtige alder, hvis hun er postmenarcheal, ikke har nået en postmenopausal tilstand (≥12 sammenhængende måneder med amenoré uden anden identificeret årsag end overgangsalderen) og ikke har gennemgået kirurgisk sterilisering (fjernelse af æggestokke og/eller livmoder). ).

Eksempler på svangerskabsforebyggende metoder med en fejlrate på ≤ 1 % om året omfatter bilateral tubal ligering, mandlig sterilisering, etableret korrekt brug af hormonelle præventionsmidler, der hæmmer ægløsning, hormonfrigørende intrauterine anordninger (IUD'er) og kobberspiraler.

Følgende aldersspecifikke krav gælder:

• Kvinder <50 år vil blive betragtet som postmenopausale, hvis de har været amenoréiske i 12 måneder eller mere efter ophør af eksogene hormonbehandlinger, og hvis de har niveauer af luteiniserende hormon og follikelstimulerende hormon i det postmenopausale område for institutionen eller gennemgik kirurgisk sterilisation (bilateral ooforektomi eller hysterektomi).

• Kvinder ≥50 år vil blive betragtet som postmenopausale, hvis de har været amenoréiske i 12 måneder eller mere efter ophør af alle eksogene hormonbehandlinger, havde strålingsinduceret overgangsalder med sidste menopause for >1 år siden, havde kemoterapi-induceret overgangsalder med sidste menstruation for >1 år siden, eller gennemgik kirurgisk sterilisation (bilateral oophorektomi, bilateral salpingektomi eller hysterektomi).

  9. Tilstrækkelig organfunktion. Minimum nødvendige laboratoriedata. 10. Ingen større kontraindikationer for at gennemgå EBUS og/eller mediastinoskopi. 11. For patienter inkluderet i de to feasibility-kohorter vil der blive udført en beregning for den gennemsnitlige lungedosis (MLD) for strålebehandling: I begge kohorter skal mindst 2 ud af 6 patienter med en MLD ≥ 16 inkluderes.

Ekskluderingskriterier:

• 1. Patienter med grad 3 dyspnø eller værre ved baseline (ifølge CTCAE version 4.03).

  2. Forudgående strålebehandling af thorax. 3. Deltagelse i et andet klinisk studie med et forsøgsprodukt i løbet af de sidste 4 uger.

  4. Samtidig optagelse i et andet klinisk studie, medmindre det er et observationelt (ikke-interventionelt) klinisk studie eller opfølgningsperioden for et interventionsstudie 5. Nylig større operation inden for 4 uger før indtræden i studiet (ekskl. vaskulær adgang), der ville forhindre administration af kemoterapi.

  6. Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ukontrolleret hypertension, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, interstitiel lungesygdom, alvorlige kroniske gastrointestinale tilstande forbundet med diarré eller psykiatrisk/social sygdom som ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav, øge risikoen for at pådrage sig AE'er væsentligt eller kompromittere patientens evne til at give skriftligt informeret samtykke.

  7. Tilstedeværelse af enhver psykologisk, familiær, sociologisk eller geografisk tilstand, der potentielt hæmmer overholdelse af undersøgelsesprotokollen og opfølgningsplanen; disse forhold bør drøftes med patienten før registrering i forsøget.

  8. Enhver tilstand, der efter investigatorens mening ville forstyrre evaluering af CRT eller fortolkning af patientsikkerhed eller undersøgelsesresultater.

  9. Patienter med irreversibel toksicitet, der ikke med rimelighed forventes at blive forværret af behandling med Durvalumab eller Tremelimumab, må kun inkluderes efter konsultation med undersøgelseslægen.

  10. Aktive eller tidligere dokumenterede autoimmune eller inflammatoriske lidelser (herunder inflammatorisk tarmsygdom [f.eks. colitis eller Crohns sygdom], diverticulitis [med undtagelse af diverticulosis], systemisk lupus erythematosus, sarkoidose syndrom eller Wegener syndrom [granulomatose med polyangiitis, gravitation). sygdom, reumatoid arthritis, hypofysitis, uveitis osv.]). Følgende er undtagelser fra dette kriterium:

  1. Patienter med vitiligo eller alopeci
  2. Patienter med hypothyroidisme (f.eks. efter Hashimoto syndrom) stabile på hormonsubstitution
  3. Enhver kronisk hudlidelse, der ikke kræver systemisk terapi
  4. Patienter uden aktiv sygdom inden for de sidste 5 år kan inkluderes, men kun efter samråd med undersøgelseslægen
  5. Patienter med cøliaki kontrolleret af diæt alene 11. Genstand for manglende overholdelse, som efter efterforskerens eller sponsorens mening berettiger tilbagetrækning; fx afvisning af at overholde planlagte besøg 12. Generelle kontraindikationer for immunterapi:
  1. Aktiv infektion, herunder tuberkulose (klinisk evaluering, der inkluderer klinisk historie, fysisk undersøgelse og røntgenundersøgelser og TB-test i overensstemmelse med lokal praksis), hepatitis B (kendt positivt HBV overfladeantigen (HBsAg) resultat), hepatitis C eller human immundefektvirus ( positive HIV 1/2 antistoffer). Patienter med en tidligere eller løst HBV-infektion (defineret som tilstedeværelsen af ​​hepatitis B-kerneantistof [anti-HBc] og fravær af HBsAg) er kvalificerede. Patienter, der er positive for hepatitis C (HCV)-antistof, er kun kvalificerede, hvis polymerasekædereaktionen er negativ for HCV-RNA.
  2. Modtagelse af en levende, svækket vaccine inden for 30 dage før tilmelding eller forventning om, at en sådan levende, svækket vaccine vil være påkrævet under undersøgelsen.
  3. Tidligere behandling med CD137-agonister eller immuncheckpoint-blokadeterapier, herunder anti-CTLA-4, anti-PD-1 eller anti-PD-L1 terapeutiske antistoffer.

  4. Behandling med systemiske immunstimulerende midler (herunder, men ikke begrænset til, interferoner eller IL-2) inden for 14 dage eller fem halveringstider af lægemidlet (alt efter hvad der er kortest) før tilmelding. Nuværende eller tidligere brug af immunsuppressiv medicin inden for 14 dage før den første dosis af Durvalumab eller Tremelimumab. Følgende er undtagelser fra dette kriterium:

     • Intranasale, inhalerede, topiske steroider eller lokale steroidinjektioner (f.eks. intraartikulær injektion)
     • Systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser, der ikke må overstige <<10 mg/dag>> af prednison eller tilsvarende
     • Steroider som præmedicinering til overfølsomhedsreaktioner (f.eks. præmedicinering med CT-scanning)

     • Patienter, der har modtaget akut, lavdosis, systemisk immunsuppressiv medicin (f.eks. engangsdosis af dexamethason mod kvalme) kan blive optaget i undersøgelsen. Brug af inhalerede kortikosteroider til kronisk obstruktiv lungesygdom, mineralokortikoider (f.eks. fludrocortison) til patienter med ortostatisk hypotension og lavdosis supplerende kortikosteroider til binyrebarkinsufficiens er tilladt.

       13. Anamnese med idiopatisk lungefibrose (inklusive bronchiolitis obliterans med organiserende lungebetændelse) eller tegn på aktiv pneumonitis ved screening af thorax computertomografiskanning.

       14. Historie om aktiv primær immundefekt 15. Historie om allogen transplantation 16. Alvorlige infektioner inden for 28 dage før tilmelding, inklusive, men ikke begrænset til, hospitalsindlæggelse for komplikationer af infektion, bakteriemi eller svær lungebetændelse eller modtog oral eller IV antibiotika inden for 2 uger før tilmelding. Patienter, der får profylaktisk antibiotika (f.eks. til forebyggelse af en urinvejsinfektion eller kronisk obstruktiv lungesygdom) er berettigede.