Evaluar la Seguridad de la Inducción de Inmunoterapia con Tremelimumab y Durvalumab Previo a la Quimiorradioterapia y/o Resección en el Tratamiento (Induction)

Criterios de inclusión:

• Provisión de consentimiento informado firmado, escrito y fechado antes de cualquier procedimiento específico del estudio.

  2. Hombre o mujer de 18 años o más. 3. Estado funcional de la OMS de 0 o 1. 4. NSCLC en estadio III o estadio II inoperable (cT1-3N0-1) probado patológicamente, según la 8.ª edición de la clasificación por etapas del AJCC, con indicación clínica para quimioirradiación concurrente. Los pacientes con tumor de pulmón locorregional recurrente después de la cirugía o un segundo cáncer primario son elegibles, a menos que se haya realizado una neumonectomía.

  5. Los pacientes deben poder recibir tratamiento de quimioterapia y radioterapia concurrente según lo aprobado por el MDM.

  6. Peso corporal >30 kg 7. Prueba de embarazo negativa (orina o suero) para pacientes mujeres en edad fértil; 8. Para mujeres en edad fértil: acuerdo de permanecer en abstinencia (abstenerse de tener relaciones heterosexuales) o usar métodos anticonceptivos que resulten en una tasa de fracaso de ≤ 1% por año, durante el período de tratamiento y durante al menos 180 días después de la última dosis de Durvalumab y Terapia de combinación con Tremelimumab o 1 mes después de la última dosis de quimioterapia, lo que ocurra más tarde.

Se considera que una mujer está en edad fértil si es posmenárquica, no ha alcanzado un estado posmenopáusico (≥12 meses continuos de amenorrea sin otra causa identificada que no sea la menopausia) y no se ha sometido a esterilización quirúrgica (extirpación de ovarios y/o útero). ).

Ejemplos de métodos anticonceptivos con una tasa de fracaso de ≤ 1% por año incluyen la ligadura de trompas bilateral, la esterilización masculina, el uso adecuado establecido de anticonceptivos hormonales que inhiben la ovulación, los dispositivos intrauterinos (DIU) que liberan hormonas y los DIU de cobre.

Se aplican los siguientes requisitos específicos de edad:

• Las mujeres <50 años de edad se considerarían posmenopáusicas si han tenido amenorrea durante 12 meses o más después de la interrupción de los tratamientos hormonales exógenos y si tienen niveles de hormona luteinizante y hormona estimulante del folículo en el rango posmenopáusico para la institución o se sometió a esterilización quirúrgica (ooforectomía bilateral o histerectomía).

• Las mujeres ≥50 años de edad se considerarían posmenopáusicas si han tenido amenorrea durante 12 meses o más después de la interrupción de todos los tratamientos hormonales exógenos, tuvieron menopausia inducida por radiación con última menstruación hace >1 año, tuvieron menopausia inducida por quimioterapia con última menstruación. menstruación hace >1 año, o se sometió a esterilización quirúrgica (ooforectomía bilateral, salpingectomía bilateral o histerectomía).

  9. Función adecuada de los órganos. Datos de laboratorio mínimos requeridos. 10 Sin contraindicaciones importantes para la realización de EBUS y/o mediastinoscopia. 11 Para los pacientes incluidos en las dos cohortes de viabilidad, se realizará un cálculo de la dosis pulmonar media (MLD) para radioterapia: en ambas cohortes es necesario incluir al menos 2 de 6 pacientes con una MLD ≥ 16.

Criterio de exclusión:

• 1. Pacientes con disnea de grado 3 o peor al inicio del estudio (según CTCAE versión 4.03).

  2. Radioterapia previa al tórax. 3. Participación en otro estudio clínico con un producto en investigación durante las últimas 4 semanas.

  4. Inscripción simultánea en otro estudio clínico, a menos que sea un estudio clínico observacional (no intervencionista) o el período de seguimiento de un estudio intervencionista 5. Cirugía mayor reciente dentro de las 4 semanas anteriores al ingreso al estudio (excluyendo la colocación de acceso vascular) que impediría la administración de quimioterapia.

  6. Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, hipertensión no controlada, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca, enfermedad pulmonar intersticial, afecciones gastrointestinales crónicas graves asociadas con diarrea o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales eso limitaría el cumplimiento de los requisitos del estudio, aumentaría sustancialmente el riesgo de incurrir en EA o comprometería la capacidad del paciente para dar su consentimiento informado por escrito.

  7. Presencia de cualquier condición psicológica, familiar, sociológica o geográfica que pueda dificultar el cumplimiento del protocolo de estudio y el calendario de seguimiento; esas condiciones deben discutirse con el paciente antes de registrarse en el ensayo.

  8. Cualquier condición que, en opinión del investigador, pueda interferir con la evaluación de la TRC o la interpretación de la seguridad del paciente o los resultados del estudio.

  9. Los pacientes con toxicidad irreversible que no se espera razonablemente que exacerben con el tratamiento con Durvalumab o Tremelimumab pueden incluirse solo después de consultar con el Médico del estudio.

  10. Trastornos autoinmunes o inflamatorios activos o previamente documentados (incluida la enfermedad inflamatoria intestinal [p. ej., colitis o enfermedad de Crohn], diverticulitis [con la excepción de la diverticulosis], lupus eritematoso sistémico, síndrome de sarcoidosis o síndrome de Wegener [granulomatosis con poliangitis, síndrome de Graves enfermedad, artritis reumatoide, hipofisitis, uveítis, etc.]). Son excepciones a este criterio las siguientes:

  1. Pacientes con vitíligo o alopecia
  2. Pacientes con hipotiroidismo (p. ej., después del síndrome de Hashimoto) estables con reemplazo hormonal
  3. Cualquier condición crónica de la piel que no requiera terapia sistémica.
  4. Se pueden incluir pacientes sin enfermedad activa en los últimos 5 años, pero solo después de consultar con el médico del estudio.
  5. Pacientes con enfermedad celíaca controlados solo con dieta 11. Sujeto de incumplimiento que, a juicio del investigador o patrocinador, amerita el retiro; por ejemplo, negativa a cumplir con las visitas programadas 12. Contraindicaciones generales para la inmunoterapia:
  1. Infección activa, incluida la tuberculosis (evaluación clínica que incluye historia clínica, examen físico y hallazgos radiográficos, y pruebas de TB de acuerdo con la práctica local), hepatitis B (resultado positivo conocido del antígeno de superficie del VHB (HBsAg)), hepatitis C o virus de la inmunodeficiencia humana ( anticuerpos VIH 1/2 positivos). Los pacientes con una infección por VHB pasada o resuelta (definida como la presencia de anticuerpos contra el núcleo de la hepatitis B [anti-HBc] y la ausencia de HBsAg) son elegibles. Los pacientes positivos para anticuerpos contra la hepatitis C (VHC) son elegibles solo si la reacción en cadena de la polimerasa es negativa para el ARN del VHC.
  2. Recepción de una vacuna viva atenuada dentro de los 30 días anteriores a la inscripción o anticipación de que se requerirá dicha vacuna viva atenuada durante el estudio.
  3. Tratamiento previo con agonistas de CD137 o terapias de bloqueo del punto de control inmunitario, incluidos los anticuerpos terapéuticos anti-CTLA-4, anti-PD-1 o anti-PD-L1.

  4. Tratamiento con agentes inmunoestimuladores sistémicos (incluidos, entre otros, interferones o IL-2) dentro de los 14 días o cinco semividas del fármaco (lo que sea más corto) antes de la inscripción. Uso actual o anterior de medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis de Durvalumab o Tremelimumab. Son excepciones a este criterio las siguientes:

     • Esteroides intranasales, inhalados, tópicos o inyecciones de esteroides locales (p. ej., inyección intraarticular)
     • Corticosteroides sistémicos a dosis fisiológicas que no excedan <<10 mg/día>> de prednisona o su equivalente
     • Esteroides como premedicación para reacciones de hipersensibilidad (p. ej., premedicación para tomografía computarizada)

     • Los pacientes que han recibido medicamentos inmunosupresores sistémicos agudos en dosis bajas (p. ej., una dosis única de dexametasona para las náuseas) pueden participar en el estudio. Se permite el uso de corticosteroides inhalados para la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, mineralocorticoides (p. ej., fludrocortisona) para pacientes con hipotensión ortostática y corticosteroides suplementarios en dosis bajas para la insuficiencia adrenocortical.

       13. Antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática (incluida la bronquiolitis obliterante con neumonía organizada) o evidencia de neumonitis activa en la tomografía computarizada de tórax de detección.

       14. Historia de inmunodeficiencia primaria activa 15. Historia de trasplante alogénico 16. Infecciones graves dentro de los 28 días anteriores a la inscripción, incluidas, entre otras, hospitalización por complicaciones de infección, bacteriemia o neumonía grave o antibióticos orales o intravenosos recibidos dentro de las 2 semanas anteriores a la inscripción. Los pacientes que reciben antibióticos profilácticos (p. ej., para la prevención de una infección del tracto urinario o enfermedad pulmonar obstructiva crónica) son elegibles.