Valutare la sicurezza dell'induzione dell'immunoterapia con tremelimumab e durvalumab prima della chemioradioterapia e/o della resezione nel trattamento (Induction)

Criterio di inclusione:

• Fornitura di consenso informato firmato, scritto e datato prima di qualsiasi procedura specifica dello studio.

  2. Maschio o femmina di età pari o superiore a 18 anni. 3. Performance status OMS di 0 o 1. 4. NSCLC stadio III patologicamente provato o stadio II inoperabile (cT1-3N0-1), secondo l'ottava edizione della stadiazione AJCC, con un'indicazione clinica per chemio-irradiazione concomitante. Sono ammissibili i pazienti con tumore polmonare ricorrente locoregionale dopo intervento chirurgico o un secondo tumore primario, a meno che non sia stata eseguita una pneumonectomia.

  5. I pazienti devono essere in grado di ricevere un trattamento concomitante di chemio-radioterapia come approvato dall'MDM.

  6. Peso corporeo >30 kg 7. Test di gravidanza negativo (urina o siero) per pazienti di sesso femminile in età fertile; 8. Per le donne in età fertile: consenso a mantenere l'astinenza (astenersi da rapporti eterosessuali) o utilizzare metodi contraccettivi che comportino un tasso di fallimento di ≤ 1% all'anno, durante il periodo di trattamento e per almeno 180 giorni dopo l'ultima dose di Durvalumab e Terapia di combinazione con tremelimumab o 1 mese dopo l'ultima dose di chemioterapia, se successiva.

Una donna è considerata in età fertile se è postmenarca, non ha raggiunto uno stato postmenopausale (≥12 mesi continuativi di amenorrea senza causa identificata diversa dalla menopausa) e non è stata sottoposta a sterilizzazione chirurgica (rimozione delle ovaie e/o dell'utero ).

Esempi di metodi contraccettivi con un tasso di fallimento ≤ 1% all'anno includono legatura bilaterale delle tube, sterilizzazione maschile, uso corretto stabilito di contraccettivi ormonali che inibiscono l'ovulazione, dispositivi intrauterini a rilascio di ormoni (IUD) e IUD di rame.

Si applicano i seguenti requisiti specifici per età:

• Le donne <50 anni di età sarebbero considerate in post-menopausa se sono state amenorroiche per 12 mesi o più dopo la cessazione dei trattamenti ormonali esogeni e se hanno livelli di ormone luteinizzante e di ormone follicolo-stimolante nell'intervallo post-menopausa per l'istituzione o sottoposti a sterilizzazione chirurgica (ooforectomia bilaterale o isterectomia).

• Le donne di età ≥50 anni sarebbero considerate in post-menopausa se sono state amenorroiche per 12 mesi o più dopo la cessazione di tutti i trattamenti ormonali esogeni, hanno avuto una menopausa indotta da radiazioni con l'ultima mestruazione >1 anno fa, hanno avuto una menopausa indotta da chemioterapia con l'ultima mestruazioni > 1 anno fa, o sottoposti a sterilizzazione chirurgica (ooforectomia bilaterale, salpingectomia bilaterale o isterectomia).

  9. Adeguata funzione degli organi. Dati di laboratorio minimi richiesti. 10. Nessuna controindicazione importante per l'EBUS e/o la mediastinoscopia. 11. Per i pazienti inclusi nelle due coorti di fattibilità verrà eseguito un calcolo della dose polmonare media (MLD) per la radioterapia: in entrambe le coorti devono essere inclusi almeno 2 pazienti su 6 con MLD ≥ 16.

Criteri di esclusione:

• 1. Pazienti con dispnea di grado 3 o peggiore al basale (secondo CTCAE versione 4.03).

  2. Precedente radioterapia al torace. 3. Partecipazione a un altro studio clinico con un prodotto sperimentale nelle ultime 4 settimane.

  4. Arruolamento concomitante in un altro studio clinico, a meno che non si tratti di uno studio clinico osservazionale (non interventistico) o del periodo di follow-up di uno studio interventistico 5. Recente intervento chirurgico importante nelle 4 settimane precedenti l'ingresso nello studio (escluso il collocamento di accesso vascolare) che impedirebbero la somministrazione di chemioterapia.

  6. Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, ipertensione non controllata, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca, malattia polmonare interstiziale, gravi condizioni gastrointestinali croniche associate a diarrea o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbe la conformità ai requisiti dello studio, aumenterebbe sostanzialmente il rischio di incorrere in eventi avversi o comprometterebbe la capacità del paziente di fornire il consenso informato scritto.

  7. Presenza di qualsiasi condizione psicologica, familiare, sociologica o geografica potenzialmente ostacolante il rispetto del protocollo di studio e del programma di follow-up; tali condizioni dovrebbero essere discusse con il paziente prima della registrazione nella sperimentazione.

  8. Qualsiasi condizione che, a giudizio dello sperimentatore, possa interferire con la valutazione della CRT o l'interpretazione della sicurezza del paziente o dei risultati dello studio.

  9. I pazienti con tossicità irreversibile per la quale non si prevede ragionevolmente di essere esacerbati dal trattamento con Durvalumab o Tremelimumab possono essere inclusi solo dopo aver consultato il Medico dello studio.

  10. Malattie autoimmuni o infiammatorie attive o precedentemente documentate (inclusa malattia infiammatoria intestinale [ad es. colite o morbo di Crohn], diverticolite [ad eccezione della diverticolosi], lupus eritematoso sistemico, sindrome di sarcoidosi o sindrome di Wegener [granulomatosi con poliangioite, sindrome di Graves malattia, artrite reumatoide, ipofisite, uveite, ecc]). Fanno eccezione a questo criterio:

  1. Pazienti con vitiligine o alopecia
  2. Pazienti con ipotiroidismo (p. es., a seguito della sindrome di Hashimoto) stabili con terapia ormonale sostitutiva
  3. Qualsiasi condizione cronica della pelle che non richieda una terapia sistemica
  4. I pazienti senza malattia attiva negli ultimi 5 anni possono essere inclusi, ma solo dopo aver consultato il medico dello studio
  5. Pazienti con malattia celiaca controllati con la sola dieta 11. Soggetto non conformità che, secondo l'opinione dello sperimentatore o dello sponsor, giustifica il ritiro; es., rifiuto di aderire alle visite programmate 12. Controindicazioni generali per l'immunoterapia:
  1. Infezione attiva inclusa la tubercolosi (valutazione clinica che include storia clinica, esame fisico e risultati radiografici e test della tubercolosi in linea con la pratica locale), epatite B (risultato positivo noto per l'antigene di superficie dell'HBV (HBsAg)), epatite C o virus dell'immunodeficienza umana ( anticorpi HIV 1/2 positivi). Sono idonei i pazienti con un'infezione da HBV pregressa o risolta (definita come presenza di anticorpi core dell'epatite B [anti-HBc] e assenza di HBsAg). I pazienti positivi per l'anticorpo dell'epatite C (HCV) sono idonei solo se la reazione a catena della polimerasi è negativa per l'RNA dell'HCV.
  2. Ricezione di un vaccino vivo e attenuato entro 30 giorni prima dell'arruolamento o previsione che tale vaccino vivo e attenuato sarà richiesto durante lo studio.
  3. Precedente trattamento con agonisti CD137 o terapie di blocco del checkpoint immunitario, inclusi anticorpi terapeutici anti-CTLA-4, anti-PD-1 o anti-PD-L1.

  4. Trattamento con agenti immunostimolatori sistemici (inclusi ma non limitati a interferoni o IL-2) entro 14 giorni o cinque emivite del farmaco (a seconda di quale sia più breve) prima dell'arruolamento. Uso attuale o precedente di farmaci immunosoppressori entro 14 giorni prima della prima dose di Durvalumab o Tremelimumab. Fanno eccezione a questo criterio:

     • Steroidi intranasali, inalatori, topici o iniezioni locali di steroidi (p. es., iniezione intrarticolare)
     • Corticosteroidi sistemici a dosi fisiologiche non superiori a <<10 mg/giorno>> di prednisone o suo equivalente
     • Steroidi come premedicazione per reazioni di ipersensibilità (p. es., premedicazione con TAC)

     • Possono essere arruolati nello studio i pazienti che hanno ricevuto farmaci immunosoppressori sistemici a basso dosaggio (ad es. dose singola di desametasone per la nausea). È consentito l'uso di corticosteroidi per via inalatoria per la broncopneumopatia cronica ostruttiva, mineralcorticoidi (ad esempio fludrocortisone) per i pazienti con ipotensione ortostatica e corticosteroidi supplementari a basso dosaggio per l'insufficienza surrenalica.

       13. Anamnesi di fibrosi polmonare idiopatica (inclusa bronchiolite obliterante con polmonite in via di organizzazione) o evidenza di polmonite attiva alla tomografia computerizzata del torace di screening.

       14. Storia di immunodeficienza primaria attiva 15. Storia del trapianto allogenico 16. Infezioni gravi entro 28 giorni prima dell'arruolamento, incluso, ma non limitato a, ricovero in ospedale per complicazioni di infezione, batteriemia o polmonite grave o antibiotici ricevuti per via orale o EV entro 2 settimane prima dell'arruolamento. Sono ammissibili i pazienti che ricevono antibiotici profilattici (ad esempio, per la prevenzione di un'infezione del tratto urinario o di una broncopneumopatia cronica ostruttiva).