Évaluer l'innocuité de l'induction de l'immunothérapie avec le trémélimumab et le durvalumab avant la chimioradiothérapie et/ou la résection dans le traitement (Induction)

Critère d'intégration:

• Fourniture d'un consentement éclairé signé, écrit et daté avant toute procédure spécifique à l'étude.

  2. Homme ou femme âgé de 18 ans ou plus. 3. Statut de performance OMS de 0 ou 1. 4. NSCLC stade III pathologiquement prouvé ou stade II inopérable (cT1-3N0-1), selon la 8e édition de la classification AJCC, avec une indication clinique pour une chimio-irradiation concomitante. Les patients atteints d'une tumeur pulmonaire locorégionale récurrente consécutive à une intervention chirurgicale ou d'un deuxième cancer primitif sont éligibles, sauf si une pneumonectomie a été réalisée.

  5. Les patients doivent pouvoir recevoir un traitement de chimio-radiothérapie simultané tel qu'approuvé par le MDM.

  6. Poids corporel > 30 kg 7. Test de grossesse négatif (urine ou sérum) pour les patientes en âge de procréer ; 8. Pour les femmes en âge de procréer : accord pour rester abstinent (s'abstenir de rapports hétérosexuels) ou utiliser des méthodes contraceptives entraînant un taux d'échec ≤ 1 % par an, pendant la durée du traitement et pendant au moins 180 jours après la dernière dose de Durvalumab et Traitement combiné au trémélimumab ou 1 mois après la dernière dose de chimiothérapie, selon la dernière éventualité.

Une femme est considérée comme étant en âge de procréer si elle est ménarchée, n'a pas atteint un état postménopausique (≥ 12 mois continus d'aménorrhée sans cause identifiée autre que la ménopause) et n'a pas subi de stérilisation chirurgicale (ablation des ovaires et/ou de l'utérus ).

Les exemples de méthodes contraceptives avec un taux d'échec ≤ 1 % par an comprennent la ligature bilatérale des trompes, la stérilisation masculine, l'utilisation appropriée établie de contraceptifs hormonaux qui inhibent l'ovulation, les dispositifs intra-utérins libérant des hormones (DIU) et les DIU au cuivre.

Les exigences suivantes en fonction de l'âge s'appliquent :

• Les femmes de moins de 50 ans seraient considérées comme ménopausées si elles sont en aménorrhée depuis 12 mois ou plus après l'arrêt des traitements hormonaux exogènes et si elles ont des niveaux d'hormone lutéinisante et d'hormone folliculo-stimulante dans la fourchette post-ménopausique pour l'établissement ou subi une stérilisation chirurgicale (ovariectomie bilatérale ou hystérectomie).

• Les femmes ≥ 50 ans seraient considérées comme post-ménopausées si elles ont été aménorrhéiques pendant 12 mois ou plus après l'arrêt de tous les traitements hormonaux exogènes, ont eu une ménopause radio-induite avec des dernières règles il y a > 1 an, ont eu une ménopause induite par la chimiothérapie avec menstruations il y a > 1 an, ou a subi une stérilisation chirurgicale (ovariectomie bilatérale, salpingectomie bilatérale ou hystérectomie).

  9. Fonction organique adéquate. Données de laboratoire minimales requises. dix. Aucune contre-indication majeure à l'EBUS et/ou à la médiastinoscopie. 11. Pour les patients inclus dans les deux cohortes de faisabilité, un calcul de la dose pulmonaire moyenne (MLD) pour la radiothérapie sera effectué : dans les deux cohortes, au moins 2 patients sur 6 avec une MLD ≥ 16 doivent être inclus.

Critère d'exclusion:

• 1. Patients présentant une dyspnée de grade 3 ou pire au départ (selon la version 4.03 du CTCAE).

  2. Radiothérapie antérieure du thorax. 3. Participation à une autre étude clinique avec un produit expérimental au cours des 4 dernières semaines.

  4. Inscription simultanée dans une autre étude clinique, sauf s'il s'agit d'une étude clinique observationnelle (non interventionnelle) ou de la période de suivi d'une étude interventionnelle 5. Chirurgie majeure récente dans les 4 semaines précédant l'entrée dans l'étude (à l'exclusion du placement de accès vasculaire) qui empêcherait l'administration d'une chimiothérapie.

  6. Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, infection en cours ou active, insuffisance cardiaque congestive symptomatique, hypertension non contrôlée, angine de poitrine instable, arythmie cardiaque, maladie pulmonaire interstitielle, affections gastro-intestinales chroniques graves associées à la diarrhée ou maladie psychiatrique/situations sociales qui limiterait la conformité aux exigences de l'étude, augmenterait considérablement le risque de subir des EI ou compromettrait la capacité du patient à donner un consentement éclairé écrit.

  7. Présence de toute condition psychologique, familiale, sociologique ou géographique pouvant entraver le respect du protocole d'étude et du calendrier de suivi ; ces conditions doivent être discutées avec le patient avant son inscription à l'essai.

  8. Toute condition qui, de l'avis de l'investigateur, interférerait avec l'évaluation du CRT ou l'interprétation de la sécurité du patient ou des résultats de l'étude.

  9. Les patients présentant une toxicité irréversible dont on ne s'attend pas raisonnablement à ce qu'elle soit exacerbée par le traitement par Durvalumab ou Tremelimumab ne peuvent être inclus qu'après consultation avec le médecin de l'étude.

  10. Troubles auto-immuns ou inflammatoires actifs ou antérieurs documentés (y compris maladie intestinale inflammatoire [par exemple, colite ou maladie de Crohn], diverticulite [à l'exception de la diverticulose], lupus érythémateux disséminé, syndrome de sarcoïdose ou syndrome de Wegener [granulomatose avec polyarthrite rhumatoïde, hypophysite, uvéite, etc]). Les exceptions à ce critère sont les suivantes :

  1. Patients atteints de vitiligo ou d'alopécie
  2. Patients atteints d'hypothyroïdie (p. ex., suite au syndrome de Hashimoto) stables sous traitement hormonal substitutif
  3. Toute affection cutanée chronique qui ne nécessite pas de traitement systémique
  4. Les patients sans maladie active au cours des 5 dernières années peuvent être inclus mais seulement après consultation avec le médecin de l'étude
  5. Patients atteints de maladie coeliaque contrôlés par le régime alimentaire seul 11. Non-conformité du sujet qui, de l'avis de l'investigateur ou du promoteur, justifie le retrait ; par exemple, refus de se conformer aux visites prévues 12. Contre-indications générales à l'immunothérapie :
  1. Infection active, y compris tuberculose (évaluation clinique comprenant les antécédents cliniques, l'examen physique et les résultats radiographiques, et dépistage de la tuberculose conformément à la pratique locale), hépatite B (résultat connu positif à l'antigène de surface du VHB (HBsAg)), hépatite C ou virus de l'immunodéficience humaine ( anticorps VIH 1/2 positifs). Les patients ayant une infection par le VHB passée ou résolue (définie comme la présence d'anticorps anti-hépatite B [anti-HBc] et l'absence d'HBsAg) sont éligibles. Les patients positifs pour les anticorps anti-hépatite C (VHC) ne sont éligibles que si la réaction en chaîne par polymérase est négative pour l'ARN du VHC.
  2. Réception d'un vaccin vivant atténué dans les 30 jours précédant l'inscription ou anticipation qu'un tel vaccin vivant atténué sera nécessaire pendant l'étude.
  3. Traitement antérieur avec des agonistes de CD137 ou des thérapies de blocage des points de contrôle immunitaires, y compris des anticorps thérapeutiques anti-CTLA-4, anti-PD-1 ou anti-PD-L1.

  4. Traitement avec des agents immunostimulateurs systémiques (y compris, mais sans s'y limiter, les interférons ou l'IL-2) dans les 14 jours ou cinq demi-vies du médicament (selon la plus courte) avant l'inscription. Utilisation actuelle ou antérieure de médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours précédant la première dose de Durvalumab ou de Tremelimumab. Les exceptions à ce critère sont les suivantes :

     • Stéroïdes intranasaux, inhalés, topiques ou injections locales de stéroïdes (p. ex., injection intra-articulaire)
     • Corticoïdes systémiques à des doses physiologiques ne dépassant pas <<10 mg/jour>> de prednisone ou son équivalent
     • Stéroïdes comme prémédication pour les réactions d'hypersensibilité (p. ex., prémédication par tomodensitométrie)

     • Les patients qui ont reçu des médicaments immunosuppresseurs systémiques aigus à faible dose (par exemple, une dose unique de dexaméthasone pour les nausées) peuvent être inclus dans l'étude. L'utilisation de corticostéroïdes inhalés pour la maladie pulmonaire obstructive chronique, de minéralocorticoïdes (par exemple, la fludrocortisone) pour les patients souffrant d'hypotension orthostatique et de corticostéroïdes supplémentaires à faible dose pour l'insuffisance corticosurrénalienne est autorisée.

       13. Antécédents de fibrose pulmonaire idiopathique (y compris bronchiolite oblitérante avec pneumonie organisée) ou signes de pneumonie active lors du dépistage par tomodensitométrie thoracique.

       14. Antécédents d'immunodéficience primaire active 15. Antécédents de greffe allogénique 16. Infections graves dans les 28 jours précédant l'inscription, y compris, mais sans s'y limiter, hospitalisation pour complications d'infection, bactériémie ou pneumonie grave ou antibiotiques oraux ou IV reçus dans les 2 semaines précédant l'inscription. Les patients recevant des antibiotiques prophylactiques (par exemple, pour la prévention d'une infection des voies urinaires ou d'une maladie pulmonaire obstructive chronique) sont éligibles.