Ocena bezpieczeństwa indukcji immunoterapii tremelimumabem i durwalumabem przed chemioradioterapią i/lub resekcją w leczeniu (Induction)

Kryteria przyjęcia:

• Dostarczenie podpisanej, pisemnej i opatrzonej datą świadomej zgody przed wszelkimi procedurami związanymi z badaniem.

  2. Mężczyzna lub kobieta w wieku 18 lat lub starsza. 3. Stan ogólny wg WHO 0 lub 1. 4. Potwierdzony patologicznie NSCLC III stopień lub II stopień nieoperacyjny (cT1-3N0-1), zgodnie z 8 edycją klasyfikacji AJCC, ze wskazaniem klinicznym do równoczesnej chemio-napromieniania. Pacjenci z lokoregionalnym nawrotem guza płuca po operacji lub drugim rakiem pierwotnym kwalifikują się, chyba że wykonano pneumonektomię.

  5. Pacjenci powinni mieć możliwość równoczesnego poddania się chemioterapii zgodnie z zaleceniami MDM.

  6. Masa ciała >30kg 7. Negatywny wynik testu ciążowego (mocz lub surowica) pacjentek w wieku rozrodczym; 8. Dla kobiet w wieku rozrodczym: zgoda na zachowanie abstynencji (powstrzymanie się od stosunków heteroseksualnych) lub stosowanie metod antykoncepcji powodujących niepowodzenie ≤ 1% rocznie, w okresie leczenia i przez co najmniej 180 dni po przyjęciu ostatniej dawki durwalumabu oraz Terapia skojarzona tremelimumabem lub 1 miesiąc po ostatniej dawce chemioterapii, w zależności od tego, co nastąpi później.

Kobieta jest uważana za zdolną do zajścia w ciążę, jeśli jest po menarche, nie osiągnęła stanu postmenopauzalnego (≥12 nieprzerwanych miesięcy braku miesiączki bez zidentyfikowanej przyczyny innej niż menopauza) i nie została poddana chirurgicznej sterylizacji (usunięcie jajników i/lub macicy ).

Przykłady metod antykoncepcyjnych, których odsetek niepowodzeń wynosi ≤ 1% rocznie, obejmują obustronne podwiązanie jajowodów, sterylizację męską, ustalone właściwe stosowanie hormonalnych środków antykoncepcyjnych, które hamują owulację, wkładki wewnątrzmaciczne uwalniające hormony (IUD) i miedziane wkładki wewnątrzmaciczne.

Obowiązują następujące wymagania dotyczące wieku:

• Kobiety w wieku poniżej 50 lat będą uważane za pomenopauzalne, jeśli nie będą miesiączkować przez 12 miesięcy lub dłużej po zaprzestaniu leczenia egzogennymi hormonami i jeśli ich poziom hormonu luteinizującego i hormonu folikulotropowego mieści się w zakresie po menopauzie dla danej instytucji lub zostały poddane chirurgicznej sterylizacji (obustronne wycięcie jajników lub histerektomia).

• Kobiety w wieku ≥50 lat można uznać za pomenopauzalne, jeśli nie miały miesiączki przez 12 miesięcy lub dłużej po zaprzestaniu stosowania wszystkich egzogennych terapii hormonalnych, miały menopauzę wywołaną promieniowaniem z ostatnią miesiączką >1 rok temu, miały menopauzę wywołaną chemioterapią z ostatnią miesiączką miesiączki > 1 rok temu lub zostały poddane chirurgicznej sterylizacji (obustronne wycięcie jajników, obustronne wycięcie jajników lub histerektomia).

  9. Odpowiednia funkcja narządów. Minimalne wymagane dane laboratoryjne. 10. Brak większych przeciwwskazań do wykonania EBUS i/lub mediastinoskopii. 11. W przypadku pacjentów włączonych do dwóch kohort wykonalności zostanie przeprowadzone obliczenie średniej dawki w płucach (MLD) dla radioterapii: w obu kohortach należy uwzględnić co najmniej 2 z 6 pacjentów z MLD ≥ 16.

Kryteria wyłączenia:

• 1. Pacjenci z dusznością stopnia 3. lub gorszym na początku badania (zgodnie z CTCAE wersja 4.03).

  2. Wcześniejsza radioterapia klatki piersiowej. 3. Uczestnictwo w innym badaniu klinicznym badanego produktu w ciągu ostatnich 4 tygodni.

  4. Równoczesne włączenie do innego badania klinicznego, chyba że jest to obserwacyjne (nieinterwencyjne) badanie kliniczne lub okres obserwacji po badaniu interwencyjnym. 5. Niedawna poważna operacja w ciągu 4 tygodni przed włączeniem do badania (z wyłączeniem dostęp naczyniowy), który uniemożliwiłby podanie chemioterapii.

  6. Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niekontrolowane nadciśnienie, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca, śródmiąższowa choroba płuc, poważne przewlekłe choroby żołądkowo-jelitowe związane z biegunką lub choroba psychiczna/sytuacje towarzyskie które ograniczyłyby zgodność z wymaganiami badania, znacznie zwiększyły ryzyko wystąpienia zdarzeń niepożądanych lub zagroziły zdolności pacjenta do wyrażenia świadomej pisemnej zgody.

  7. Obecność jakichkolwiek warunków psychologicznych, rodzinnych, socjologicznych lub geograficznych potencjalnie utrudniających przestrzeganie protokołu badania i harmonogramu obserwacji; warunki te należy omówić z pacjentem przed rejestracją do badania.

  8. Każdy stan, który w opinii badacza mógłby zakłócić ocenę CRT lub interpretację bezpieczeństwa pacjenta lub wyników badania.

  9. Pacjenci z nieodwracalną toksycznością, co do której nie można zasadnie oczekiwać zaostrzenia leczenia durwalumabem lub tremelimumabem, mogą zostać włączeni do badania wyłącznie po konsultacji z lekarzem prowadzącym badanie.

  10. Czynne lub wcześniej udokumentowane choroby autoimmunologiczne lub zapalne (w tym choroby zapalne jelit [np. zapalenie okrężnicy lub choroba Leśniowskiego-Crohna], zapalenie uchyłków [z wyjątkiem uchyłkowatości], toczeń rumieniowaty układowy, zespół sarkoidozy lub zespół Wegenera [ziarniniakowatość z zapaleniem naczyń, Gravesa choroba reumatoidalna, reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie przysadki, zapalenie błony naczyniowej oka itp.]). Następujące wyjątki od tego kryterium:

  1. Pacjenci z bielactwem lub łysieniem
  2. Pacjenci z niedoczynnością tarczycy (np. po zespole Hashimoto) stabilni po hormonalnej terapii hormonalnej
  3. Każda przewlekła choroba skóry, która nie wymaga leczenia ogólnoustrojowego
  4. Pacjenci bez czynnej choroby w ciągu ostatnich 5 lat mogą zostać włączeni, ale tylko po konsultacji z lekarzem prowadzącym badanie
  5. Pacjenci z celiakią kontrolowaną samą dietą 11. Niezgodność podmiotu, która w opinii badacza lub sponsora uzasadnia wycofanie; np. odmowa przestrzegania zaplanowanych wizyt 12. Ogólne przeciwwskazania do immunoterapii:
  1. Czynna infekcja, w tym gruźlica (ocena kliniczna obejmująca wywiad kliniczny, badanie przedmiotowe i wyniki badań radiologicznych oraz badanie gruźlicy zgodnie z lokalną praktyką), wirusowe zapalenie wątroby typu B (znany dodatni wynik na obecność antygenu powierzchniowego HBV (HBsAg)), wirusowe zapalenie wątroby typu C lub ludzki wirus niedoboru odporności ( dodatnie przeciwciała HIV 1/2). Kwalifikują się pacjenci z przebytym lub uleczonym zakażeniem HBV (zdefiniowanym jako obecność przeciwciał przeciwko rdzeniu wirusa zapalenia wątroby typu B [anty-HBc] i brak HBsAg). Pacjenci z pozytywnym wynikiem na obecność przeciwciał przeciw wirusowemu zapaleniu wątroby typu C (HCV) kwalifikują się tylko wtedy, gdy reakcja łańcuchowa polimerazy jest ujemna na obecność RNA HCV.
  2. Otrzymanie żywej, atenuowanej szczepionki w ciągu 30 dni przed włączeniem do badania lub przewidywanie, że taka żywa, atenuowana szczepionka będzie wymagana podczas badania.
  3. Wcześniejsze leczenie agonistami CD137 lub terapiami blokującymi immunologiczne punkty kontrolne, w tym terapeutycznymi przeciwciałami anty-CTLA-4, anty-PD-1 lub anty-PD-L1.

  4. Leczenie ogólnoustrojowymi środkami immunostymulującymi (w tym między innymi interferonami lub IL-2) w ciągu 14 dni lub pięciu okresów półtrwania leku (w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy) przed włączeniem. Obecne lub wcześniejsze stosowanie leków immunosupresyjnych w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki durwalumabu lub tremelimumabu. Następujące wyjątki od tego kryterium:

     • Donosowe, wziewne, miejscowe steroidy lub miejscowe wstrzyknięcia steroidów (np. wstrzyknięcie dostawowe)
     • Kortykosteroidy ogólnoustrojowe w dawkach fizjologicznych nieprzekraczających <<10 mg/dobę>> prednizonu lub jego odpowiednika
     • Steroidy jako premedykacja w przypadku reakcji nadwrażliwości (np. premedykacja w tomografii komputerowej)

     • Do badania mogą zostać włączeni pacjenci, którzy otrzymali doraźne, ogólnoustrojowe leki immunosupresyjne w małych dawkach (np. jednorazową dawkę deksametazonu na nudności). Dozwolone jest stosowanie kortykosteroidów wziewnych w przewlekłej obturacyjnej chorobie płuc, mineralokortykoidów (np. fludrokortyzonu) u pacjentów z niedociśnieniem ortostatycznym oraz małych dawek kortykosteroidów uzupełniających w przypadku niewydolności kory nadnerczy.

       13. Historia idiopatycznego włóknienia płuc (w tym zarostowego zapalenia oskrzelików z organizującym się zapaleniem płuc) lub dowód aktywnego zapalenia płuc w przesiewowym tomografii komputerowej klatki piersiowej.

       14. Historia aktywnego pierwotnego niedoboru odporności 15. Historia przeszczepów allogenicznych 16. Ciężkie infekcje w ciągu 28 dni przed włączeniem, w tym między innymi hospitalizacja z powodu powikłań infekcji, bakteriemii lub ciężkiego zapalenia płuc lub otrzymanie antybiotyków doustnych lub dożylnych w ciągu 2 tygodni przed włączeniem. Kwalifikują się pacjenci otrzymujący profilaktycznie antybiotyki (np. w celu zapobiegania zakażeniu dróg moczowych lub przewlekłej obturacyjnej chorobie płuc).