Vurder sikkerheten ved immunterapiinduksjon med tremelimumab og durvalumab før kjemoradioterapi og/eller reseksjon i behandlingen (Induction)

Inklusjonskriterier:

• Levering av signert, skriftlig og datert informert samtykke før eventuelle studiespesifikke prosedyrer.

  2. Mann eller kvinne på 18 år eller eldre. 3. WHO-ytelsesstatus på 0 eller 1. 4. Patologisk bevist NSCLC stadium III eller inoperabel stadium II (cT1-3N0-1), i henhold til den 8. utgaven av AJCC-stadiene, med en klinisk indikasjon for samtidig kjemo-bestråling. Pasienter med lokoregional tilbakevendende lungetumor etter kirurgi eller annen primær kreft er kvalifisert, med mindre en pneumonektomi ble utført.

  5. Pasienter bør kunne motta samtidig kjemostrålebehandling som godkjent av MDM.

  6. Kroppsvekt >30 kg 7. Negativ graviditetstest (urin eller serum) for kvinnelige pasienter med fruktbarhet; 8. For kvinner i fertil alder: avtale om å forbli avholdende (avstå fra heteroseksuelt samleie) eller bruke prevensjonsmetoder som resulterer i en sviktrate på ≤ 1 % per år, under behandlingsperioden og i minst 180 dager etter siste dose av Durvalumab og Tremelimumab kombinasjonsbehandling eller 1 måned etter siste dose kjemoterapi, avhengig av hva som er senere.

En kvinne anses å være i fertil alder hvis hun er postmenarcheal, ikke har nådd en postmenopausal tilstand (≥12 sammenhengende måneder med amenoré uten annen identifisert årsak enn overgangsalderen), og ikke har gjennomgått kirurgisk sterilisering (fjerning av eggstokker og/eller livmor) ).

Eksempler på prevensjonsmetoder med en feilrate på ≤ 1 % per år inkluderer bilateral tubal ligering, mannlig sterilisering, etablert riktig bruk av hormonelle prevensjonsmidler som hemmer eggløsning, hormonfrigjørende intrauterine enheter (IUDs) og kobberspiraler.

Følgende aldersspesifikke krav gjelder:

• Kvinner <50 år vil bli ansett som postmenopausale hvis de har vært amenoréiske i 12 måneder eller mer etter avsluttet eksogene hormonbehandlinger og hvis de har nivåer av luteiniserende hormon og follikkelstimulerende hormon i postmenopausal området for institusjonen eller gjennomgikk kirurgisk sterilisering (bilateral ooforektomi eller hysterektomi).

• Kvinner ≥50 år vil bli ansett som postmenopausale hvis de har vært amenoréiske i 12 måneder eller mer etter seponering av alle eksogene hormonbehandlinger, hadde stråleindusert overgangsalder med siste menopause for mer enn 1 år siden, hadde kjemoterapiindusert overgangsalder med siste menopause. menstruasjon for >1 år siden, eller gjennomgikk kirurgisk sterilisering (bilateral ooforektomi, bilateral salpingektomi eller hysterektomi).

  9. Tilstrekkelig organfunksjon. Minimum nødvendige laboratoriedata. 10. Ingen større kontraindikasjoner for å gjennomgå EBUS og/eller mediastinoskopi. 11. For pasienter inkludert i de to gjennomførbarhetskohortene vil det bli utført en beregning for gjennomsnittlig lungedose (MLD) for strålebehandling: i begge kohorter må minst 2 av 6 pasienter med MLD ≥ 16 inkluderes.

Ekskluderingskriterier:

• 1. Pasienter med dyspné grad 3 eller verre ved baseline (i henhold til CTCAE versjon 4.03).

  2. Forutgående strålebehandling til thorax. 3. Deltakelse i en annen klinisk studie med et undersøkelsesprodukt i løpet av de siste 4 ukene.

  4. Samtidig påmelding til en annen klinisk studie, med mindre det er en observasjonsstudie (ikke-intervensjonell) klinisk studie eller oppfølgingsperioden for en intervensjonsstudie 5. Nylig større operasjon innen 4 uker før inntreden i studien (unntatt plassering av vaskulær tilgang) som ville forhindre administrering av kjemoterapi.

  6. Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ukontrollert hypertensjon, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, interstitiell lungesykdom, alvorlige kroniske gastrointestinale tilstander assosiert med diaré eller psykiatrisk situasjon som vil begrense etterlevelsen av studiekravene, øke risikoen for å pådra seg bivirkninger eller kompromittere pasientens evne til å gi skriftlig informert samtykke.

  7. Tilstedeværelse av enhver psykologisk, familiær, sosiologisk eller geografisk tilstand som potensielt hindrer overholdelse av studieprotokollen og oppfølgingsplanen; disse forholdene bør diskuteres med pasienten før registrering i forsøket.

  8. Enhver tilstand som, etter etterforskerens oppfatning, vil forstyrre evaluering av CRT eller tolkning av pasientsikkerhet eller studieresultater.

  9. Pasienter med irreversibel toksisitet som ikke med rimelighet kan forventes å bli forverret av behandling med Durvalumab eller Tremelimumab, kan bare inkluderes etter konsultasjon med studielegen.

  10. Aktive eller tidligere dokumenterte autoimmune eller inflammatoriske lidelser (inkludert inflammatorisk tarmsykdom [f.eks. kolitt eller Crohns sykdom], divertikulitt [med unntak av divertikulose], systemisk lupus erythematosus, sarkoidose syndrom eller Wegeners syndrom [granulomatose med polyangiitt, ​​graverende sykdom, revmatoid artritt, hypofysitt, uveitt, etc]). Følgende er unntak fra dette kriteriet:

  1. Pasienter med vitiligo eller alopecia
  2. Pasienter med hypotyreose (f.eks. etter Hashimoto-syndrom) stabile på hormonerstatning
  3. Enhver kronisk hudtilstand som ikke krever systemisk terapi
  4. Pasienter uten aktiv sykdom de siste 5 årene kan inkluderes, men kun etter konsultasjon med studielegen
  5. Pasienter med cøliaki kontrollert av diett alene 11. Subjektet mislighold som, etter etterforskerens eller sponsorens mening, garanterer tilbaketrekking; for eksempel nektelse av å overholde planlagte besøk 12. Generelle kontraindikasjoner for immunterapi:
  1. Aktiv infeksjon inkludert tuberkulose (klinisk evaluering som inkluderer klinisk historie, fysisk undersøkelse og radiografiske funn, og TB-testing i tråd med lokal praksis), hepatitt B (kjent positivt HBV overflateantigen (HBsAg) resultat), hepatitt C eller humant immunsviktvirus ( positive HIV 1/2 antistoffer). Pasienter med en tidligere eller løst HBV-infeksjon (definert som tilstedeværelse av hepatitt B-kjerneantistoff [anti-HBc] og fravær av HBsAg) er kvalifisert. Pasienter som er positive for hepatitt C (HCV) antistoff er kun kvalifisert hvis polymerasekjedereaksjonen er negativ for HCV RNA.
  2. Mottak av en levende, svekket vaksine innen 30 dager før påmelding eller forventning om at en slik levende, svekket vaksine vil være nødvendig under studien.
  3. Tidligere behandling med CD137-agonister eller immunsjekkpunktblokkadeterapier, inkludert anti-CTLA-4, anti-PD-1 eller anti-PD-L1 terapeutiske antistoffer.

  4. Behandling med systemiske immunstimulerende midler (inkludert men ikke begrenset til interferoner eller IL-2) innen 14 dager eller fem halveringstider av legemidlet (den som er kortest) før registrering. Nåværende eller tidligere bruk av immunsuppressiv medisin innen 14 dager før første dose av Durvalumab eller Tremelimumab. Følgende er unntak fra dette kriteriet:

     • Intranasale, inhalerte, aktuelle steroider eller lokale steroidinjeksjoner (f.eks. intraartikulær injeksjon)
     • Systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser som ikke overstiger <<10 mg/dag>> av prednison eller tilsvarende
     • Steroider som premedisinering for overfølsomhetsreaksjoner (f.eks. premedisinering med CT-skanning)

     • Pasienter som har mottatt akutte, lavdose, systemiske immunsuppressive medisiner (f.eks. engangsdose deksametason mot kvalme) kan inkluderes i studien. Bruk av inhalerte kortikosteroider for kronisk obstruktiv lungesykdom, mineralokortikoider (f.eks. fludrokortison) for pasienter med ortostatisk hypotensjon, og lavdose supplerende kortikosteroider for binyrebarksvikt er tillatt.

       13. Anamnese med idiopatisk lungefibrose (inkludert bronchiolitis obliterans med organiserende lungebetennelse) eller tegn på aktiv pneumonitt ved screening av brysttomografi.

       14. Historie med aktiv primær immunsvikt 15. Historie om allogen transplantasjon 16. Alvorlige infeksjoner innen 28 dager før påmelding, inkludert, men ikke begrenset til, sykehusinnleggelse for komplikasjoner av infeksjon, bakteriemi eller alvorlig lungebetennelse eller mottatt oral eller IV antibiotika innen 2 uker før påmelding. Pasienter som får profylaktisk antibiotika (f.eks. for forebygging av urinveisinfeksjon eller kronisk obstruktiv lungesykdom) er kvalifisert.