Оценить безопасность индукции иммунотерапии тремелимумабом и дурвалумабом перед химиолучевой терапией и/или резекцией в процессе лечения (Induction)

Критерии включения:

• Предоставление подписанного, письменного и датированного информированного согласия до проведения каких-либо конкретных процедур исследования.

  2. Мужчина или женщина в возрасте 18 лет и старше. 3. Общий статус ВОЗ 0 или 1. 4. Патологически подтвержденный НМРЛ III стадии или неоперабельная стадия II (cT1-3N0-1), в соответствии с 8-й редакцией стадирования AJCC, с клиническими показаниями для одновременного химиолучевого облучения. Пациенты с локорегионарным рецидивом опухоли легкого после хирургического вмешательства или со вторым первичным раком имеют право на участие, если не была выполнена пневмонэктомия.

  5. Пациенты должны иметь возможность одновременно получать химиолучевую терапию, одобренную MDM.

  6. Масса тела >30 кг. 7. Отрицательный тест на беременность (моча или сыворотка) для пациенток с детородным потенциалом; 8. Для женщин детородного возраста: согласие оставаться воздержанными (воздерживаться от гетеросексуальных контактов) или использовать методы контрацепции, которые приводят к частоте неудач ≤ 1% в год, в течение периода лечения и в течение не менее 180 дней после последней дозы дурвалумаба и Комбинированная терапия тремелимумабом или через 1 месяц после введения последней дозы химиотерапии, в зависимости от того, что наступит позже.

Женщина считается способной к деторождению, если она находится в постменархе, не достигла постменопаузального состояния (≥12 месяцев непрерывной аменореи без установленной причины, кроме менопаузы) и не подвергалась хирургической стерилизации (удаление яичников и/или матки). ).

Примеры методов контрацепции с частотой неудач ≤ 1% в год включают двустороннюю перевязку маточных труб, мужскую стерилизацию, установленное надлежащее использование гормональных контрацептивов, подавляющих овуляцию, внутриматочные спирали, высвобождающие гормоны (ВМС), и медьсодержащие ВМС.

Применяются следующие возрастные требования:

• Женщины в возрасте до 50 лет считаются находящимися в постменопаузе, если у них наблюдается аменорея в течение 12 месяцев или более после прекращения экзогенного гормонального лечения и если уровни лютеинизирующего гормона и фолликулостимулирующего гормона находятся в постменопаузальном диапазоне для данного учреждения или проведена хирургическая стерилизация (двусторонняя овариэктомия или гистерэктомия).

• Женщины в возрасте ≥50 лет будут считаться постменопаузальными, если у них была аменорея в течение 12 месяцев или более после прекращения всех экзогенных гормональных препаратов, у них была радиационно-индуцированная менопауза с последними менструациями >1 года назад, менопауза, вызванная химиотерапией с последними менопаузами. менструация более 1 года назад, либо была проведена хирургическая стерилизация (двусторонняя овариэктомия, двусторонняя сальпингэктомия или гистерэктомия).

  9. Адекватная функция органов. Минимальные необходимые лабораторные данные. 10. Отсутствие серьезных противопоказаний для проведения ЭУЗИ и/или медиастиноскопии. 11. Для пациентов, включенных в две когорты осуществимости, будет выполнен расчет средней дозы в легких (MLD) для лучевой терапии: в обе когорты необходимо включить не менее 2 из 6 пациентов с MLD ≥ 16.

Критерий исключения:

• 1. Пациенты с одышкой 3 степени или хуже на исходном уровне (согласно CTCAE версии 4.03).

  2. Предшествующая лучевая терапия грудной клетки. 3. Участие в другом клиническом исследовании с исследуемым продуктом в течение последних 4 недель.

  4. Одновременная регистрация в другом клиническом исследовании, если это не обсервационное (неинтервенционное) клиническое исследование или период наблюдения за интервенционным исследованием. 5. Недавняя серьезная операция в течение 4 недель до включения в исследование (за исключением размещения сосудистый доступ), что предотвратило бы введение химиотерапии.

  6. Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, неконтролируемую гипертензию, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию, интерстициальное заболевание легких, серьезные хронические желудочно-кишечные заболевания, связанные с диареей, или психические заболевания/социальные ситуации. это ограничит соблюдение требований исследования, существенно повысит риск возникновения НЯ или поставит под угрозу способность пациента дать письменное информированное согласие.

  7. Наличие каких-либо психологических, семейных, социологических или географических обстоятельств, потенциально препятствующих соблюдению протокола исследования и графика наблюдения; эти условия следует обсудить с пациентом до регистрации в исследовании.

  8. Любое состояние, которое, по мнению исследователя, может помешать оценке ЭЛТ или интерпретации безопасности пациента или результатов исследования.

  9. Пациенты с необратимой токсичностью, обострение которой при лечении дурвалумабом или тремелимумабом не обосновано, могут быть включены только после консультации с врачом-исследователем.

  10. Активные или ранее подтвержденные аутоиммунные или воспалительные заболевания (включая воспалительное заболевание кишечника [например, колит или болезнь Крона], дивертикулит [за исключением дивертикулеза], системную красную волчанку, синдром саркоидоза или синдром Вегенера [гранулематоз с полиангиитом, синдром Грейвса болезнь, ревматоидный артрит, гипофизит, увеит и др.]). Исключениями из этого критерия являются:

  1. Пациенты с витилиго или алопецией
  2. Пациенты с гипотиреозом (например, после синдрома Хашимото), стабильные после заместительной гормональной терапии.
  3. Любое хроническое заболевание кожи, не требующее системной терапии.
  4. Пациенты без активного заболевания за последние 5 лет могут быть включены, но только после консультации с врачом-исследователем.
  5. Пациенты с глютеновой болезнью, контролируемой только диетой 11. Несоблюдение субъекта, которое, по мнению исследователя или спонсора, требует отмены; например, отказ придерживаться запланированных посещений 12. Общие противопоказания к иммунотерапии:
  1. Активная инфекция, включая туберкулез (клиническая оценка, включающая анамнез, физикальное обследование и рентгенографические данные, а также тестирование на туберкулез в соответствии с местной практикой), гепатит В (известный положительный результат на поверхностный антиген ВГВ (HBsAg)), гепатит С или вирус иммунодефицита человека ( положительные антитела к ВИЧ 1/2). Пациенты с перенесенной или разрешенной инфекцией ВГВ (определяемой как наличие ядерных антител против гепатита В [анти-HBc] и отсутствие HBsAg) имеют право на участие. Пациенты с положительным результатом на антитела к гепатиту С (ВГС) имеют право на участие в исследовании только в том случае, если полимеразная цепная реакция дает отрицательный результат на РНК ВГС.
  2. Получение живой аттенуированной вакцины в течение 30 дней до включения в исследование или ожидание того, что такая живая аттенуированная вакцина потребуется во время исследования.
  3. Предшествующее лечение агонистами CD137 или терапией блокады иммунных контрольных точек, включая терапевтические антитела против CTLA-4, анти-PD-1 или анти-PD-L1.

  4. Лечение системными иммуностимуляторами (включая, помимо прочего, интерфероны или ИЛ-2) в течение 14 дней или пяти периодов полувыведения препарата (в зависимости от того, что короче) до включения в исследование. Текущее или предшествующее использование иммунодепрессантов в течение 14 дней до первой дозы дурвалумаба или тремелимумаба. Исключениями из этого критерия являются:

     • Интраназальные, ингаляционные, местные стероиды или местные инъекции стероидов (например, внутрисуставные инъекции)
     • Системные кортикостероиды в физиологических дозах, не превышающих «10 мг/день» преднизолона или его эквивалента
     • Стероиды в качестве премедикации при реакциях гиперчувствительности (например, премедикация при КТ)

     • В исследование могут быть включены пациенты, получившие системные иммунодепрессанты в малых дозах (например, однократно принимаемую дозу дексаметазона при тошноте). Допускается использование ингаляционных кортикостероидов при хронической обструктивной болезни легких, минералокортикоидов (например, флудрокортизон) у пациентов с ортостатической гипотензией и низких доз дополнительных кортикостероидов при адренокортикальной недостаточности.

       13. История идиопатического легочного фиброза (включая облитерирующий бронхиолит с организующейся пневмонией) или признаки активного пневмонита при скрининговой компьютерной томографии органов грудной клетки.

       14. История активного первичного иммунодефицита 15. История аллогенной трансплантации 16. Тяжелые инфекции в течение 28 дней до регистрации, включая, помимо прочего, госпитализацию по поводу осложнений инфекции, бактериемию или тяжелую пневмонию, или прием пероральных или внутривенных антибиотиков в течение 2 недель до регистрации. Пациенты, получающие антибиотики с профилактической целью (например, для предотвращения инфекции мочевыводящих путей или хронической обструктивной болезни легких), имеют право на участие.