Ovariële functie met ENG-implantaat en UPA-gebruik

Primaire doelen:

1. Om puntschattingen te bepalen voor de incidentie van ovulatie binnen vijf dagen na orale toediening van ulipristalacetaat (UPA) met implantatie van etonogestrel (ENG) op dezelfde dag in aanwezigheid van een dominante follikel.
2. Om puntschattingen te bepalen voor de incidentie van ovulatie binnen vijf dagen na implantatie van etonogestrel (ENG) alleen in de aanwezigheid van een dominante follikel.

Ondergeschikt:

• Definieer de timing van de ovulatie in de eerste zeven dagen na UPA met plaatsing van een ENG-implantaat op dezelfde dag in de aanwezigheid van een dominante follikel.
• Definieer het tijdstip van de ovulatie in de eerste zeven dagen na het inbrengen van het ENG-implantaat in de aanwezigheid van een dominante follikel.
• Beoordeel de rust van de eierstokken door middel van echografie, luteïniserend hormoon (LH) en progesteronmetingen 14 dagen (+/- 2 dagen) na de start van het implantaat.

Klinische hypothesen:

• Gecombineerde orale toediening van UPA met het inbrengen van een ENG-implantaat op dezelfde dag zal interfereren met het effect van UPA bij het vertragen van de ovulatie, zoals gebeurt met orale progestagenen die binnen 1-2 dagen na UPA worden gegeven.
• Het ENG-implantaat alleen vertraagt ​​de ovulatie tot meer dan 5 dagen wanneer het wordt gestart op het moment van een dominante follikel.

Onderzoeksopzet: Gerandomiseerde pilotstudie op één locatie met geblindeerde analyse

Werving van deelnemers en studiesite: De onderzoekers zullen deelnemers die geïnteresseerd zijn in het gebruik van het ENG-anticonceptie-implantaat, maar momenteel geen risico lopen op zwangerschap, rekruteren via Planned Parenthood Association of Utah clinics, University of Utah Hospital en Community clinics, en via gerichte advertenties op sociale media. Alle studieprocedures vinden plaats in de polikliniek OBGYN-kliniek van het University of Utah Hospital of in de kliniek van het University Center for Reproductive Medicine.

Steekproefomvang: Dit is een proefvoorstel om in totaal 40 deelnemers te rekruteren in 2 studiearmen: (1) alleen ENG-implantaat (n=20) en (2) UPA + dezelfde dag ENG-implantaatinsertie (n=20). De nulhypothesen van de onderzoekers zijn:

1. ENG-implantatie samen met UPA-toediening in de aanwezigheid van een dominante ovariële follikel zal de verwachte 97% ovulatie-onderdrukking binnen 5 dagen na gebruik van UPA niet veranderen.
2. Alleen het inbrengen van een ENG-implantaat in de aanwezigheid van een dominante ovariële follikel zal de ovulatie niet voldoende onderbreken.

Randomisatieschema: blokrandomisatie met blokgrootte van 4

Verblindingsprotocol: Deze studie wordt als pilot niet geblindeerd. De haalbaarheid van het onderzoek, inclusief de beperkte ruimte in de kliniek en de tijd van de zorgverlener, is afhankelijk van dezelfde zorgverlener voor het inbrengen van implantaten en echografie bij veel patiënten. Alle statistische analyses zullen blind zijn voor de statisticus.

Deelnemerprocedures:

Screeningsbezoek (screeningsbezoek 1): proefpersonen worden gescreend op geschiktheid en interesse in het onderzoek. Elke proefpersoon krijgt uitleg over het onderzoek en, als deelname gewenst is, zullen geïnformeerde toestemmingsdocumenten worden ondertekend voorafgaand aan eventuele onderzoeksprocedures. Het screeningsbezoek omvat: beoordeling van de medische, chirurgische en sociale geschiedenis, medicatie, menstruele datering, seksuele geschiedenis en anticonceptiegebruik, lichamelijk onderzoek, inclusief borst en bekken, zwangerschapstest en een transvaginale echografie om er zeker van te zijn dat de ovariële folliculaire activiteit in de behandeling cyclus.

Progesteronbezoek (screeningsbezoek 2): dit korte bezoek vindt plaats op dag 20-24 van de menstruatiecyclus en kan worden gecombineerd met het screeningsbezoek (bezoek 1) als aan het tijdsbestek wordt voldaan. Dit bezoek omvat een beoordeling van eventuele tussentijdse wijzigingen (indien afzonderlijk van het screeningbezoek uitgevoerd) in de geschiedenis, medicatie, zwangerschapsrisico/anticonceptie, en er zal een serumprogesteronspiegel worden opgesteld. De deelnemers zullen de studiecoördinator op de hoogte brengen van de 1e dag van hun volgende menstruatie.

Eierstokmonitoring (screeningbezoeken 3-7 +/- 2 bezoeken): Deelnemers ondergaan drie keer per week een transvaginale echografie van hun eierstokken, beginnend op cyclusdag #7 (+/- 2 dagen). Als/ Wanneer onderzoekers een loden follikel identificeren met een gemiddelde diameter van >13 mm in ten minste 2 dimensies, zal de follow-up van het onderzoek overschakelen naar dagelijkse monitoring.

Behandelingsdag #1 (Behandelingsbezoek #1): Zodra een loden follikel (>14 mm) is geïdentificeerd, worden de deelnemers willekeurig toegewezen aan een van de twee behandelingsgroepen:

1. ENG implantaat inbrengen
2. UPA 30 mg oraal tablet en ENG-implantaat op dezelfde dag inbrengen De toegewezen behandeling zal worden toegediend (UPA en/of ENG-implantaat inbrengen). Het onderzoeksteam zal serumprogesteron, LH-spiegels en oestradiolspiegels verkrijgen.

Behandelingsdagen #2-8 (Behandelingsbezoeken #2-8): Deelnemers volgen dagelijks op dag 2-8. Elke dag zullen onderzoekers via transvaginale echografie de grootte van de ovariële follikels, serumprogesteron, LH-spiegels en oestradiolspiegels meten. Dagelijkse transvaginale echografieën gaan door totdat een follikelruptuur is gedocumenteerd, de follikel <12 mm is bij twee opeenvolgende bezoeken, of echografie op dag 8 plaatsvindt (7 dagen na het inbrengen van het implantaat), afhankelijk van wat zich het eerst voordoet.

Behandelingsdag #14 (afslagbezoek): Herhaalde echografie vindt plaats op dag 14 na het inbrengen van het ENG-implantaat, en dit zal het afritbezoek zijn.

Gegevensverzameling: Brondocumenten voor elke deelnemer en het bezoeknummer zullen tijdens het bezoek door het onderzoekspersoneel worden ingevuld. Formulierontwikkeling, gegevensverzameling en gegevensbeheer zullen plaatsvinden in RedCAP, een beveiligd webplatform voor het bouwen en beheren van online databases en enquêtes. Brondocumenten bijgehouden in individuele deelnemersmappen.

Beoordeling en rapportage van ongewenste voorvallen: de rapportageperiode voor bijwerkingen is de periode onmiddellijk nadat de proefpersoon de geïnformeerde toestemming heeft ondertekend tot en met 30 dagen na het laatste studiebezoek. Elk bezoek omvat een beoordeling van hoe de deelnemer zich voelde sinds het laatste bezoek, beoordeling van rapporten over bijwerkingen, reacties op de plaatsingsplaats van het implantaat, laboratoriumresultaten, en vitale functies en bevindingen van lichamelijk onderzoek. AE's worden niet gerapporteerd voor schermfouten, tenzij een SAE wordt ervaren tijdens de screening. Voor alle AE's zal de onderzoeker voldoende informatie zoeken en verkrijgen om de uitkomst van de AE ​​te bepalen en te beoordelen of deze voldeed aan de criteria voor een SAE. Deelnemers die aanhoudende AE's of SAE's hebben, zullen worden gevolgd tot ze zijn opgelost of gestabiliseerd, of worden doorverwezen voor aanvullende zorg. AE's zullen zowel op brondocumenten als in de klinische database worden gedocumenteerd met SAE's gerapporteerd volgens IRB-richtlijnen. Deelnemers krijgen instructies om contact op te nemen met de onderzoekslocatie om ongewenste medische voorvallen te melden. Met toestemming van de deelnemer zullen waar mogelijk gegevens van alle medische zorgverleners die geen deel uitmaken van het onderzoek, met betrekking tot medische voorvallen, ter beoordeling worden opgevraagd. AE's en SAE's worden beoordeeld door de Data Safety Monitoring Board.

Statistische analyse:

De onderzoeker en het onderzoeksteam zijn verantwoordelijk voor het analyseren van de onderzoeksgegevens. De officiële klinische database in RedCAP zal niet worden geanalyseerd totdat de medische/wetenschappelijke beoordeling is voltooid, de overtreders van het protocol zijn geïdentificeerd (indien van toepassing) en de gegevens volledig zijn verklaard.

Variabelen/Tijd Aandachtspunten Het primaire resultaat is een vertraging in de ruptuur van de dominante follikel met 5 dagen (ja/nee) tussen groep 1 (alleen ENG-implantaat) en groep 2 (UPA met ENG-implantaat op dezelfde dag). Als de datum van follikelruptuur alleen door echografie onduidelijk was, zullen onderzoekers de serumhormoonspiegels gebruiken om de dag van breuk te beoordelen. Deze metingen omvatten de dag van het instorten van de follikel, de dag en waarde van het hoogste LH, de dag en waarde van het hoogste progesterongehalte. Onderzoekers zullen een oestradiolspiegel van >100 pg/ml gebruiken om te bevestigen dat de vergrote follikel de dominante follikel is op de behandelingsdag.

Statistische methoden De primaire en secundaire dichotome uitkomstmaten van ovulatie na 5 dagen zullen worden beoordeeld door middel van de Wilcoxon-tekenrangtest en de demografie zal worden geanalyseerd met behulp van beschrijvende statistieken.

Vermogen/steekproefgrootte:

De onderzoeker en het onderzoeksteam zijn verantwoordelijk voor het analyseren van de onderzoeksgegevens. De officiële klinische database in RedCAP zal niet worden geanalyseerd totdat de medische/wetenschappelijke beoordeling is voltooid, de overtreders van het protocol zijn geïdentificeerd (indien van toepassing) en de gegevens volledig zijn verklaard.

Variabelen/Tijd Aandachtspunten Het primaire resultaat is een vertraging in de ruptuur van de dominante follikel met 5 dagen (ja/nee) tussen groep 1 (alleen ENG-implantaat) en groep 2 (UPA met ENG-implantaat op dezelfde dag). Als de datum van follikelruptuur alleen door echografie onduidelijk was, zullen onderzoekers serumhormoonspiegels gebruiken om de dag van breuk te beoordelen. Deze metingen omvatten de dag van het instorten van de follikel, de dag en waarde van het hoogste LH, de dag en waarde van het hoogste progesterongehalte. Onderzoekers zullen een oestradiolspiegel van >100 pg/ml gebruiken om te bevestigen dat de vergrote follikel de dominante follikel is op de behandelingsdag.

Dit is een pilotstudie om puntschattingen te verkrijgen voor toekomstige onderzoeksvoorstellen. Huidige gegevens over de ovulatoire functie met implantaatinsertie halverwege de cyclus of de farmacodynamische interacties tussen UPA en ENG op dezelfde dag ontbreken.

Als uit gegevens blijkt dat de ovulatie <15% plaatsvindt binnen 5 dagen na gecombineerd UPA-gebruik en ENG-implantatie, zullen onderzoekers een voldoende onderbouwd onderzoek uitvoeren om ovulatievertraging te beoordelen met alleen UPA vs. UPA met ENG-implantatie. Deze bevinding zou aantonen dat de relatie van UPA met het ENG-implantaat anders kan zijn dan wat is gevonden met orale progestagenen. Als 15% van de eisprong plaatsvindt in de eerste 5 dagen bij gecombineerd gebruik van deze medicijnen, zou dit de huidige praktijk van het uitstellen van implantaatinsertie na toediening van UPA ondersteunen.

Als uit gegevens blijkt dat alleen het inbrengen van het ENG-implantaat in de aanwezigheid van een dominante follikel de ovulatie met >85% vertraagt ​​of stopt, zullen de onderzoekers een voldoende krachtig onderzoek uitvoeren om alleen het ENG-implantaat te beoordelen op EC. Als ovulatie >15% plaatsvindt, zou dit de voortzetting van de praktijk van het gebruik van een back-upmethode ondersteunen wanneer een implantaat wordt ingebracht na de eerste 7 dagen van de menstruatiecyclus.

Deze vooraf gespecificeerde criteria om te beoordelen of en hoe verder te gaan, zijn consistent met de CONSORT-richtlijnen voor gerandomiseerde pilot- en haalbaarheidsonderzoeken.[11]