Função ovariana com implante de ENG e uso de UPA

Objetivos primários:

1. Determinar estimativas pontuais para a incidência de ovulação dentro de cinco dias de administração oral de acetato de ulipristal (UPA) com inserção de implante de etonogestrel (ENG) no mesmo dia na presença de um folículo dominante.
2. Determinar estimativas pontuais para a incidência de ovulação dentro de cinco dias após a inserção do implante de etonogestrel (ENG) sozinho na presença de um folículo dominante.

Secundário:

• Defina o momento da ovulação nos primeiros sete dias após a UPA com a inserção do implante de ENG no mesmo dia na presença de um folículo dominante.
• Defina o momento da ovulação nos primeiros sete dias após a inserção do implante ENG na presença de um folículo dominante.
• Avalie a quiescência ovariana por ultrassom, hormônio luteinizante (LH) e medições de progesterona 14 dias (+/- 2 dias) após o início do implante.

Hipóteses clínicas:

• A administração oral combinada de UPA com a inserção do implante de ENG no mesmo dia interferirá no efeito do UPA em retardar a ovulação, como ocorre com progestogênios orais administrados dentro de 1-2 dias após o UPA.
• O implante de ENG sozinho atrasa a ovulação além de 5 dias quando iniciado no momento de um folículo dominante.

Desenho do estudo: ensaio clínico piloto randomizado, de local único com análise cega

Recrutamento de participantes e local do estudo: Os investigadores recrutarão participantes interessados ​​em usar o implante anticoncepcional ENG, mas que atualmente não correm risco de gravidez nas clínicas da Planned Parenthood Association of Utah, Hospital da Universidade de Utah e clínicas comunitárias e por meio de anúncios direcionados nas mídias sociais. Todos os procedimentos do estudo ocorrerão na clínica ambulatorial OBGYN do Hospital da Universidade de Utah ou na clínica do University Center for Reproductive Medicine.

Tamanho da amostra: Esta é uma proposta piloto para recrutar um total de 40 participantes em 2 braços de estudo: (1) apenas implante de ENG (n=20) e (2) UPA + inserção de implante de ENG no mesmo dia (n=20). As hipóteses nulas dos investigadores são:

1. O implante de ENG junto com a administração de UPA na presença de um folículo ovariano dominante não alterará a supressão de ovulação esperada de 97% dentro de 5 dias após o uso de UPA.
2. A inserção isolada do implante de ENG na presença de um folículo ovariano dominante não interromperá suficientemente a ovulação.

Esquema de randomização: randomização de bloco com tamanho de bloco de 4

Protocolo de cegueira: Este estudo não será cego como piloto. A viabilidade do estudo, incluindo limitações de espaço na clínica e tempo do profissional, depende do mesmo profissional de saúde para inserção do implante e ultrassom em muitos pacientes. Todas as análises estatísticas serão cegas para o estatístico.

Procedimentos do participante:

Visita de Triagem (Visita de Triagem 1): Os indivíduos serão selecionados para elegibilidade e interesse no estudo. Cada sujeito terá o estudo explicado e, se a participação for desejada, os documentos de consentimento informado serão assinados antes de qualquer procedimento do estudo. A visita de triagem incluirá: revisão do histórico médico, cirúrgico e social, medicamentos, data menstrual, histórico sexual e uso de anticoncepcionais, exame físico, incluindo mama e pelve, teste de gravidez e ultrassonografia transvaginal para garantir a capacidade de documentar a atividade folicular ovariana no ciclo de tratamento.

Visita de progesterona (Visita de triagem 2): Esta breve visita ocorrerá nos dias 20 a 24 do ciclo menstrual e pode ser combinada com a visita de triagem (Visita 1) se o prazo for cumprido. Esta visita incluirá uma revisão de quaisquer alterações intermediárias (se concluídas separadamente da visita de triagem) no histórico, medicamentos, risco de gravidez/contracepção e um nível sérico de progesterona será obtido. As participantes notificarão o coordenador do estudo sobre o 1º dia de sua próxima menstruação.

Monitoramento ovariano (visitas de triagem 3-7 +/- 2 visitas): As participantes serão submetidas a avaliação de ultrassom transvaginal de seus ovários três vezes por semana, começando no dia 7 do ciclo (+/- 2 dias). Se/quando os investigadores identificarem um folículo principal com um diâmetro médio de >13 mm em pelo menos 2 dimensões, o acompanhamento do estudo mudará para monitoramento diário.

Dia de tratamento nº 1 (visita de tratamento nº 1): Uma vez identificado um folículo de chumbo (>14 mm), os participantes serão randomizados para um dos dois grupos de tratamento:

1. Inserção de implante ENG
2. Comprimido de UPA 30mg PO e inserção de implante de ENG no mesmo dia Será administrado o tratamento designado (inserção de implante de UPA e/ou ENG). A equipe do estudo obterá progesterona sérica, níveis de LH e níveis de estradiol.

Dias de tratamento nº 2 a 8 (visitas de tratamento nº 2 a 8): os participantes farão o acompanhamento diário dos dias 2 a 8. Todos os dias, os investigadores obterão medições de ultrassom transvaginal do tamanho do folículo ovariano, progesterona sérica, níveis de LH e níveis de estradiol. Os ultrassons transvaginais diários continuarão até que a ruptura do folículo seja documentada, o folículo seja <12 mm em duas visitas consecutivas ou ultrassom do dia 8 (7 dias após a inserção do implante), o que ocorrer primeiro.

Dia 14 de tratamento (consulta de saída): A repetição do ultrassom ocorrerá no dia 14 após a inserção do implante ENG, e esta será a visita de saída.

Coleta de dados: Os documentos de origem para cada participante e o número da visita serão preenchidos pelo pessoal do estudo no momento da visita. O desenvolvimento de formulários, coleta de dados e gerenciamento de dados ocorrerão no RedCAP, plataforma web segura para construção e gerenciamento de bancos de dados e pesquisas online. Documentos de origem mantidos em fichários de participantes individuais.

Avaliação e notificação de eventos adversos: O período de notificação de EAs é o período imediatamente após a assinatura do termo de consentimento livre e esclarecido até 30 dias após a visita final do estudo. Cada visita incluirá a avaliação de como o participante se sentiu desde a última visita, revisão dos relatórios de eventos adversos, reações no local de inserção do implante, resultados de laboratório e sinais vitais e achados do exame físico. Os EAs não serão relatados para falhas de tela, a menos que um SAE seja experimentado durante a triagem. Para todos os EAs, o investigador buscará e obterá informações adequadas para determinar o resultado do EA e avaliar se ele atendeu aos critérios para um EAG. Os participantes que tiverem EAs ou SAEs em andamento serão acompanhados até a resolução ou estabilização ou encaminhados para cuidados adicionais. Os EAs serão documentados em documentos de origem e no banco de dados clínico com EASs relatados de acordo com as diretrizes do IRB. Os participantes receberão instruções para entrar em contato com o local do estudo para relatar quaisquer ocorrências médicas indesejáveis. Com a permissão do participante, sempre que possível, registros de todos os provedores médicos não participantes do estudo relacionados a ocorrências médicas serão obtidos para revisão. AEs e SAEs serão analisados ​​pelo Conselho de Monitoramento de Segurança de Dados.

Análise estatística:

O investigador e a equipe do estudo serão responsáveis ​​por analisar os dados do estudo. O banco de dados clínico oficial no RedCAP não será analisado até que a revisão médica/científica tenha sido concluída, os violadores do protocolo tenham sido identificados (se apropriado) e os dados declarados completos.

Variáveis/pontos de interesse no tempo O desfecho primário é o atraso na ruptura do folículo dominante em 5 dias (sim/não) entre o grupo 1 (somente implante de ENG) e o grupo 2 (UPA com implante de ENG no mesmo dia). Se a data da ruptura do folículo não for clara apenas pela ultrassonografia, os investigadores utilizarão os níveis séricos de hormônios para determinar o dia da ruptura. Essas medidas incluem dia do colapso do folículo, dia e valor do LH mais alto, dia e valor do nível mais alto de progesterona. Os investigadores usarão um nível de estradiol >100pg/ml para confirmar que o folículo aumentado é o folículo dominante no dia do tratamento.

Métodos estatísticos As medidas de resultado dicotômicas primárias e secundárias de ovulação em 5 dias serão avaliadas pelo teste de posto de sinais de Wilcoxon e os dados demográficos serão analisados ​​usando estatísticas descritivas.

Potência/tamanho da amostra:

O investigador e a equipe do estudo serão responsáveis ​​por analisar os dados do estudo. O banco de dados clínico oficial no RedCAP não será analisado até que a revisão médica/científica tenha sido concluída, os violadores do protocolo tenham sido identificados (se apropriado) e os dados declarados completos.

Variáveis/pontos de interesse no tempo O desfecho primário é o atraso na ruptura do folículo dominante em 5 dias (sim/não) entre o grupo 1 (somente implante de ENG) e o grupo 2 (UPA com implante de ENG no mesmo dia). Se a data da ruptura do folículo não estiver clara apenas com o ultrassom, os investigadores utilizarão os níveis hormonais séricos para determinar o dia da ruptura. Essas medidas incluem dia do colapso do folículo, dia e valor do LH mais alto, dia e valor do nível mais alto de progesterona. Os investigadores usarão um nível de estradiol >100pg/ml para confirmar que o folículo aumentado é o folículo dominante no dia do tratamento.

Este é um estudo piloto para obter estimativas pontuais para futuras propostas de estudos. Faltam dados atuais sobre a função ovulatória com a inserção do implante no meio do ciclo ou as interações farmacodinâmicas entre UPA e ENG no mesmo dia.

Se os dados mostrarem que a ovulação ocorre <15% dentro de 5 dias após o uso combinado de UPA e início do implante de ENG, os investigadores realizarão um estudo com poder adequado avaliando o atraso da ovulação apenas com UPA versus UPA com início do implante de ENG. Esse achado mostraria que a relação da UPA com o implante de ENG pode ser diferente da encontrada com progestágenos orais. Se a ovulação ocorrer 15% nos primeiros 5 dias com o uso combinado desses medicamentos, isso apoiaria a prática atual de retardar a inserção do implante após a administração de UPA.

Se os dados mostrarem que apenas a inserção do implante de ENG na presença de um folículo dominante atrasa ou interrompe a ovulação > 85%, os investigadores realizarão um estudo com poder adequado avaliando o implante de ENG sozinho para CE. Se a ovulação ocorrer >15%, isso apoiaria a continuação da prática de usar um método de apoio quando um implante for inserido após os primeiros 7 dias do ciclo menstrual.

Esses critérios pré-especificados para julgar se e como proceder são consistentes com as diretrizes CONSORT para pilotos randomizados e ensaios de viabilidade.[11]