Функция яичников с использованием имплантата ENG и UPA

Основные цели:

1. Определить точечные оценки частоты овуляции в течение пяти дней после перорального введения улипристала ацетата (УПА) с введением имплантата этоногестрела (ЭНГ) в тот же день при наличии доминантного фолликула.
2. Определить точечные оценки частоты овуляции в течение пяти дней после введения только этоногестрела (ЭНГ) при наличии доминантного фолликула.

Вторичный:

• Определите время овуляции в первые семь дней после УПА с введением имплантата ENG в тот же день при наличии доминантного фолликула.
• Определите время овуляции в первые семь дней после введения имплантата ENG при наличии доминантного фолликула.
• Оцените состояние покоя яичников с помощью УЗИ, измерения лютеинизирующего гормона (ЛГ) и прогестерона через 14 дней (+/- 2 дня) после установки имплантата.

Клинические гипотезы:

• Комбинированное пероральное введение УПА с введением имплантата ЭНЖ в тот же день будет препятствовать эффекту УПА по задержке овуляции, как это происходит при пероральном приеме прогестагенов в течение 1-2 дней после УПА.
• Имплантат ENG сам по себе задерживает овуляцию более чем на 5 дней, если он установлен во время доминантного фолликула.

Дизайн исследования: Пилотное рандомизированное клиническое исследование в одном центре со слепым анализом.

Набор участников и место исследования: Исследователи будут набирать участников, заинтересованных в использовании противозачаточного имплантата ENG, но в настоящее время не подверженных риску беременности, из клиник Ассоциации планирования семьи штата Юта, больниц Университета Юты и общественных клиник, а также с помощью целевой рекламы в социальных сетях. Все процедуры исследования будут проходить в амбулаторной акушерско-гинекологической клинике больницы Университета штата Юта или в клинике Университетского центра репродуктивной медицины.

Размер выборки: Это пилотное предложение по набору в общей сложности 40 участников в 2 группах исследования: (1) только имплантат ENG (n = 20) и (2) установка имплантата UPA + ENG в тот же день (n = 20). Нулевые гипотезы исследователей:

1. Имплантат ЭНГ вместе с введением УПА при наличии доминантного фолликула яичника не изменит ожидаемое 97% подавление овуляции в течение 5 дней применения УПА.
2. Установка имплантата ЭНГ сама по себе при наличии доминантного фолликула яичника не может в достаточной степени прервать овуляцию.

Схема рандомизации: блочная рандомизация с размером блока 4

Протокол ослепления: Это исследование не будет ослеплено как пилотное. Осуществимость исследования, включая ограничения пространства в клинике и время врача, зависит от одного и того же поставщика медицинских услуг для установки имплантатов и ультразвукового исследования у многих пациентов. Все статистические анализы будут скрыты для статистики.

Процедуры участников:

Скрининговый визит (скрининговый визит 1): Субъекты будут проверены на соответствие требованиям и заинтересованность в исследовании. Каждому субъекту будет объяснено исследование, и, если участие желательно, документы об информированном согласии будут подписаны до любых процедур исследования. Визит для скрининга будет включать: обзор медицинского, хирургического и социального анамнеза, лекарств, дат менструального цикла, сексуального анамнеза и использования противозачаточных средств, медицинский осмотр, в том числе груди и таза, тест на беременность и трансвагинальное УЗИ, чтобы обеспечить возможность документировать фолликулярную активность яичников в цикл лечения.

Прогестероновый визит (2-й скрининговый визит): Этот краткий визит будет проводиться на 20-24 день менструального цикла и может быть объединен с скрининговым визитом (1-й визит), если соблюдаются временные рамки. Этот визит будет включать обзор любых промежуточных изменений (если он проводится отдельно от визита для скрининга) в анамнезе, лекарствах, риске беременности / контрацепции и уровне прогестерона в сыворотке. Участники уведомят координатора исследования о 1-м дне их следующей менструации.

Мониторинг яичников (посещения для скрининга 3-7 +/- 2 посещения): участники будут проходить трансвагинальное ультразвуковое исследование яичников три раза в неделю, начиная с 7-го дня цикла (+/- 2 дня). Если / когда исследователи выявляют свинцовый фолликул со средним диаметром> 13 мм по крайней мере в 2 измерениях, последующее наблюдение переключается на ежедневный мониторинг.

День лечения № 1 (лечебный визит № 1): после выявления свинцового фолликула (> 14 мм) участники будут рандомизированы в одну из двух групп лечения:

1. Установка имплантата ENG
2. Таблетка УПА 30 мг перорально и установка имплантата ЭНГ в тот же день Будет назначено назначенное лечение (установка имплантата УПА и/или ЭНГ). Исследовательская группа получит сывороточный прогестерон, уровни ЛГ и эстрадиола.

Дни лечения № 2–8 (посещения № 2–8): Участники будут наблюдаться ежедневно в течение дней 2–8. Каждый день исследователи будут получать трансвагинальное ультразвуковое измерение размера фолликула яичника, сывороточного прогестерона, уровня ЛГ и уровня эстрадиола. Ежедневные трансвагинальные ультразвуковые исследования будут продолжаться до тех пор, пока не будет задокументирован разрыв фолликула, фолликул <12 мм при двух последовательных посещениях или пока не будет проведено ультразвуковое исследование на 8-й день (через 7 дней после установки имплантата), в зависимости от того, что произойдет раньше.

День лечения № 14 (выходной визит): повторное УЗИ будет проведено на 14-й день после установки имплантата ENG, и это будет выездной визит.

Сбор данных: Исходные документы для каждого участника и номера визита заполняются персоналом исследования во время визита. Разработка форм, сбор данных и управление данными будут происходить в RedCAP, безопасной веб-платформе для создания и управления онлайн-базами данных и опросами. Исходные документы хранятся в индивидуальных папках участников.

Оценка нежелательных явлений и сообщение о них. Отчетный период для НЯ — это период сразу после подписания субъектом информированного согласия в течение 30 дней после последнего исследовательского визита. Каждый визит будет включать оценку самочувствия участника с момента последнего визита, обзор отчетов о нежелательных явлениях, реакций в месте установки имплантата, результатов лабораторных исследований, основных показателей жизнедеятельности и результатов медицинского осмотра. О нежелательных явлениях не будет сообщаться при сбоях экрана, если только во время скрининга не возникнет нежелательное явление. Для всех НЯ исследователь будет искать и получать информацию, достаточную для определения исхода НЯ и оценки того, соответствует ли оно критериям НЯ. Участники, у которых есть продолжающиеся НЯ или СНЯ, будут наблюдаться до разрешения или стабилизации или направления на дополнительное лечение. Нежелательные явления будут задокументированы как в исходных документах, так и в клинической базе данных, при этом сообщаемые о нежелательных явлениях будут соответствовать рекомендациям IRB. Участникам будут предоставлены инструкции по обращению в исследовательский центр, чтобы сообщить о любых неблагоприятных медицинских происшествиях. С разрешения участника, когда это возможно, для обзора будут получены записи от всех медицинских работников, не участвующих в исследовании. AE и SAE будут рассмотрены Советом по мониторингу безопасности данных.

Статистический анализ:

Исследователь и исследовательская группа будут нести ответственность за анализ данных исследования. Официальная клиническая база данных в RedCAP не будет анализироваться до тех пор, пока не будет завершена медицинская/научная проверка, не будут выявлены нарушители протокола (если применимо) и данные не будут объявлены полными.

Переменные/время Интересующие точки Первичным результатом является задержка разрыва доминантного фолликула на 5 дней (да/нет) между группой 1 (только имплантат ЭНГ) и группой 2 (УПА с имплантатом ЭНГ в тот же день). Если дата разрыва фолликула неясна только с помощью УЗИ, исследователи будут использовать уровень гормонов в сыворотке, чтобы определить день разрыва. Эти показатели включают день коллапса фолликула, день и значение самого высокого уровня ЛГ, день и значение самого высокого уровня прогестерона. Исследователи будут использовать уровень эстрадиола >100 пг/мл, чтобы подтвердить, что увеличенный фолликул является доминирующим фолликулом в день лечения.

Статистические методы. Первичные и вторичные дихотомические показатели исхода овуляции к 5 дню будут оцениваться с помощью рангового теста Уилкоксона, а демографические данные будут проанализированы с использованием описательной статистики.

Мощность/размер выборки:

Исследователь и исследовательская группа будут нести ответственность за анализ данных исследования. Официальная клиническая база данных в RedCAP не будет анализироваться до тех пор, пока не будет завершена медицинская/научная проверка, не будут выявлены нарушители протокола (если применимо) и данные не будут объявлены полными.

Переменные/время Интересующие точки Первичным результатом является задержка разрыва доминантного фолликула на 5 дней (да/нет) между группой 1 (только имплантат ЭНГ) и группой 2 (УПА с имплантатом ЭНГ в тот же день). Если дата разрыва фолликула неясна только с помощью УЗИ, исследователи будут использовать уровень гормонов в сыворотке, чтобы определить день разрыва. Эти показатели включают день коллапса фолликула, день и значение самого высокого уровня ЛГ, день и значение самого высокого уровня прогестерона. Исследователи будут использовать уровень эстрадиола >100 пг/мл, чтобы подтвердить, что увеличенный фолликул является доминирующим фолликулом в день лечения.

Это пилотное исследование для получения точечных оценок предложений по будущим исследованиям. Текущие данные об овуляторной функции при установке имплантата в середине цикла или о фармакодинамических взаимодействиях между УПА и ЭНГ в тот же день отсутствуют.

Если данные покажут, что овуляция происходит <15% в течение 5 дней после комбинированного использования УПА и установки имплантата ЭНЖ, исследователи проведут достаточно мощное исследование, оценивающее задержку овуляции только при использовании УПА по сравнению с УПА с установлением имплантата ЭНГ. Это открытие показало бы, что взаимосвязь УПА с имплантатом ЭНГ может отличаться от того, что было обнаружено с пероральными прогестагенами. Если овуляция происходит в 15% случаев в первые 5 дней при комбинированном применении этих препаратов, это подтверждает существующую практику отсрочки установки имплантата после введения УПА.

Если данные покажут, что установка имплантата ЭНГ в одиночку при наличии доминантного фолликула задерживает или останавливает овуляцию >85%, исследователи проведут достаточно мощное исследование, оценивающее только имплантат ЭНГ для ЭК. Если овуляция происходит >15%, это будет способствовать продолжению практики использования резервного метода, когда имплантат вводится после первых 7 дней менструального цикла.

Эти заранее установленные критерии, позволяющие судить о том, согласуются ли и как действовать с рекомендациями CONSORT для рандомизированных пилотных и технико-экономических испытаний.[11]