Función ovárica con implante ENG y uso de UPA

Objetivos principales:

1. Determinar las estimaciones puntuales de la incidencia de la ovulación dentro de los cinco días posteriores a la administración oral de acetato de ulipristal (UPA) con la inserción del implante de etonogestrel (ENG) el mismo día en presencia de un folículo dominante.
2. Determinar las estimaciones puntuales de la incidencia de la ovulación dentro de los cinco días posteriores a la inserción del implante de etonogestrel (ENG) solo en presencia de un folículo dominante.

Secundario:

• Defina el momento de la ovulación en los primeros siete días después de la UPA con la inserción del implante ENG el mismo día en presencia de un folículo dominante.
• Defina el momento de la ovulación en los primeros siete días posteriores a la inserción del implante ENG en presencia de un folículo dominante.
• Evalúe la quiescencia ovárica mediante ultrasonido, hormona luteinizante (LH) y mediciones de progesterona 14 días (+/- 2 días) después del inicio del implante.

Hipótesis clínicas:

• La administración oral combinada de UPA con la inserción del implante ENG el mismo día interferirá con el efecto de UPA en el retraso de la ovulación, como ocurre con los progestágenos orales administrados dentro de 1 a 2 días de UPA.
• El implante ENG solo retrasa la ovulación más de 5 días cuando se inicia en el momento de un folículo dominante.

Diseño del estudio: ensayo clínico piloto aleatorizado en un solo sitio con análisis cegado

Reclutamiento de participantes y sitio del estudio: Los investigadores reclutarán participantes interesados ​​en usar el implante anticonceptivo ENG pero que actualmente no estén en riesgo de embarazo de las clínicas de la Asociación de Planificación de la Familia de Utah, el Hospital de la Universidad de Utah y las clínicas comunitarias, y a través de anuncios dirigidos en las redes sociales. Todos los procedimientos del estudio se llevarán a cabo en la Clínica de Obstetricia y Ginecología para Pacientes Externos del Hospital de la Universidad de Utah o en la clínica del Centro Universitario de Medicina Reproductiva.

Tamaño de la muestra: Esta es una propuesta piloto para reclutar un total de 40 participantes en 2 brazos de estudio: (1) solo implante ENG (n=20) y (2) UPA + inserción del implante ENG el mismo día (n=20). Las hipótesis nulas de los investigadores son:

1. El implante ENG junto con la administración de UPA en presencia de un folículo ovárico dominante no cambiará la supresión de la ovulación esperada del 97 % dentro de los 5 días posteriores al uso de UPA.
2. La inserción del implante ENG por sí sola en presencia de un folículo ovárico dominante no interrumpirá suficientemente la ovulación.

Esquema de aleatorización: aleatorización de bloques con un tamaño de bloque de 4

Protocolo de cegamiento: este estudio no será cegado como piloto. La viabilidad del estudio, incluidas las limitaciones de espacio de la clínica y el tiempo del proveedor, depende del mismo proveedor de atención médica para la inserción de implantes y la ecografía en muchos pacientes. Todos los análisis estadísticos serán cegados al estadístico.

Procedimientos de los participantes:

Visita de selección (Visita de selección 1): Se evaluará a los sujetos para determinar su elegibilidad e interés en el estudio. A cada sujeto se le explicará el estudio y, si se desea participar, se firmarán documentos de consentimiento informado antes de cualquier procedimiento del estudio. La visita de selección incluirá: revisión de antecedentes médicos, quirúrgicos y sociales, medicamentos, fechas menstruales, antecedentes sexuales y uso de anticonceptivos, examen físico, incluidos los de mama y pélvicos, prueba de embarazo y una ecografía transvaginal para garantizar la capacidad de documentar la actividad folicular ovárica en el ciclo de tratamiento

Visita de progesterona (Visita de detección 2): esta breve visita tendrá lugar los días 20 a 24 del ciclo menstrual y se puede combinar con la visita de detección (Visita 1) si se cumple el plazo. Esta visita incluirá una revisión de cualquier cambio intermedio (si se completa por separado de la visita de selección) en el historial, los medicamentos, el riesgo de embarazo/anticoncepción y se extraerá un nivel de progesterona sérica. Las participantes notificarán al coordinador del estudio el primer día de su próxima menstruación.

Monitoreo ovárico (Visitas de detección 3-7 +/- 2 visitas): Las participantes se someterán a una evaluación de ultrasonido transvaginal de sus ovarios tres veces por semana a partir del día #7 del ciclo (+/- 2 días). Si/Cuando los investigadores identifican un folículo de plomo con un diámetro medio de >13 mm en al menos 2 dimensiones, el seguimiento del estudio cambiará a monitoreo diario.

Día de tratamiento n.° 1 (visita de tratamiento n.° 1): una vez que se identifique un folículo principal (>14 mm), los participantes serán asignados aleatoriamente a uno de dos grupos de tratamiento:

1. inserción de implantes ENG
2. Tableta UPA 30mg PO e inserción del implante ENG el mismo día Se administrará el tratamiento asignado (inserción del implante UPA y/o ENG). El equipo de estudio obtendrá la progesterona sérica, los niveles de LH y los niveles de estradiol.

Días de tratamiento n.° 2 a 8 (Visitas de tratamiento n.° 2 a 8): los participantes realizarán un seguimiento diario durante los días 2 a 8. Cada día, los investigadores obtendrán una medición de ultrasonido transvaginal del tamaño del folículo ovárico, progesterona sérica, niveles de LH y niveles de estradiol. Las ecografías transvaginales diarias continuarán hasta que se documente la ruptura del folículo, el folículo tenga <12 mm en dos visitas consecutivas o se realice la ecografía del día 8 (7 días después de la inserción del implante), lo que ocurra primero.

Día de tratamiento n.º 14 (visita de salida): se repetirá la ecografía el día 14 después de la inserción del implante ENG, y esta será la visita de salida.

Recopilación de datos: El personal del estudio completará los documentos fuente para cada participante y el número de visita en el momento de la visita. El desarrollo de formularios, la recopilación y la gestión de datos se realizarán en RedCAP, una plataforma web segura para crear y gestionar encuestas y bases de datos en línea. Documentos fuente mantenidos en carpetas de participantes individuales.

Evaluación y notificación de eventos adversos: El período de notificación de AA es el período inmediatamente posterior a la firma del consentimiento informado por parte del sujeto hasta los 30 días posteriores a la visita final del estudio. Cada visita incluirá una evaluación de cómo se sintió el participante desde la última visita, revisión de informes de eventos adversos, reacciones en el sitio de inserción del implante, resultados de laboratorio y signos vitales y hallazgos del examen físico. No se informarán AE por fallas en la pantalla a menos que se experimente un SAE durante la evaluación. Para todos los EA, el investigador buscará y obtendrá información adecuada para determinar el resultado del EA y evaluar si cumplió con los criterios para un SAE. Se hará un seguimiento de los participantes que tengan EA o SAE en curso hasta su resolución o estabilización, o se les derivará para recibir atención adicional. Los AA se documentarán tanto en los documentos originales como en la base de datos clínica con SAE informados según las pautas del IRB. A los participantes se les proporcionarán instrucciones para comunicarse con el sitio del estudio para informar cualquier incidente médico adverso. Con el permiso del participante, siempre que sea posible, se obtendrán para su revisión los registros de todos los proveedores médicos ajenos al estudio relacionados con los incidentes médicos. Los AE y SAE serán revisados ​​por la Junta de Monitoreo de Seguridad de Datos.

Análisis estadístico:

El investigador y el equipo del estudio serán responsables de analizar los datos del estudio. La base de datos clínica oficial en RedCAP no se analizará hasta que se haya completado la revisión médica/científica, se hayan identificado los infractores del protocolo (si corresponde) y se haya declarado que los datos están completos.

Variables/Puntos temporales de interés El resultado primario es el retraso en la ruptura del folículo dominante de 5 días (sí/no) entre el grupo 1 (implante ENG solo) y el grupo 2 (UPA con implante ENG el mismo día). Si la fecha de la ruptura del folículo no quedó clara solo con la ecografía, los investigadores utilizarán los niveles de hormonas séricas para determinar el día de la ruptura. Estas medidas incluyen el día del colapso del folículo, el día y el valor del nivel más alto de LH, el día y el valor del nivel más alto de progesterona. Los investigadores utilizarán un nivel de estradiol de >100 pg/ml para confirmar que el folículo agrandado es el folículo dominante el día del tratamiento.

Métodos estadísticos Las medidas de resultado dicotómicas primarias y secundarias de la ovulación a los 5 días se evaluarán mediante la prueba de rango de signos de Wilcoxon y la demografía se analizará mediante estadísticas descriptivas.

Potencia/Tamaño de muestra:

El investigador y el equipo del estudio serán responsables de analizar los datos del estudio. La base de datos clínica oficial en RedCAP no se analizará hasta que se haya completado la revisión médica/científica, se hayan identificado los infractores del protocolo (si corresponde) y se haya declarado que los datos están completos.

Variables/Puntos temporales de interés El resultado primario es el retraso en la ruptura del folículo dominante de 5 días (sí/no) entre el grupo 1 (implante ENG solo) y el grupo 2 (UPA con implante ENG el mismo día). Si la fecha de la ruptura del folículo no quedó clara solo con la ecografía, los investigadores utilizarán los niveles de hormonas séricas para adjudicar el día de la ruptura. Estas medidas incluyen el día del colapso del folículo, el día y el valor del nivel más alto de LH, el día y el valor del nivel más alto de progesterona. Los investigadores utilizarán un nivel de estradiol de >100 pg/ml para confirmar que el folículo agrandado es el folículo dominante el día del tratamiento.

Este es un estudio piloto para obtener estimaciones puntuales para futuras propuestas de estudio. Faltan datos actuales sobre la función ovulatoria con la inserción de implantes a mitad del ciclo o las interacciones farmacodinámicas entre UPA y ENG el mismo día.

Si los datos muestran que la ovulación ocurre <15 % dentro de los 5 días del uso combinado de UPA y el inicio del implante ENG, los investigadores realizarán un estudio con poder estadístico adecuado que evalúe el retraso de la ovulación con UPA solo frente a UPA con el inicio del implante ENG. Este hallazgo mostraría que la relación de la UPA con el implante ENG puede ser diferente a la que se ha encontrado con los progestágenos orales. Si la ovulación ocurre en un 15 % en los primeros 5 días con el uso combinado de estos medicamentos, esto respaldaría la práctica actual de retrasar la inserción del implante después de la administración de UPA.

Si los datos muestran que la inserción del implante ENG solo en presencia de un folículo dominante retrasa o detiene la ovulación >85 %, los investigadores realizarán un estudio con poder estadístico adecuado que evalúe el implante ENG solo para EC. Si la ovulación ocurre >15%, esto apoyaría la continuación de la práctica de usar un método de respaldo cuando se inserta un implante después de los primeros 7 días del ciclo menstrual.

Estos criterios preespecificados para juzgar si proceder y cómo proceder son coherentes con las directrices CONSORT para ensayos piloto y de viabilidad aleatorizados.[11]