Funzione ovarica con impianto ENG e utilizzo di UPA

Obiettivi primari:

1. Per determinare le stime puntuali per l'incidenza dell'ovulazione entro cinque giorni dalla somministrazione orale di ulipristal acetato (UPA) con l'inserimento dell'impianto di etonogestrel (ENG) nello stesso giorno in presenza di un follicolo dominante.
2. Determinare le stime puntuali per l'incidenza dell'ovulazione entro cinque giorni dall'inserimento dell'impianto di etonogestrel (ENG) da solo in presenza di un follicolo dominante.

Secondario:

• Definire la tempistica dell'ovulazione nei primi sette giorni successivi all'UPA con l'inserimento dell'impianto ENG nello stesso giorno in presenza di un follicolo dominante.
• Definire la tempistica dell'ovulazione nei primi sette giorni successivi all'inserimento dell'impianto ENG in presenza di un follicolo dominante.
• Valutare la quiescenza ovarica mediante ecografia, ormone luteinizzante (LH) e misurazioni del progesterone 14 giorni (+/- 2 giorni) dopo l'inizio dell'impianto.

Ipotesi cliniche:

• La somministrazione orale combinata di UPA con l'inserimento dell'impianto ENG nello stesso giorno interferirà con l'effetto dell'UPA nel ritardare l'ovulazione come accade con i progestinici orali somministrati entro 1-2 giorni dall'UPA.
• L'impianto ENG da solo ritarda l'ovulazione oltre i 5 giorni se avviato al momento di un follicolo dominante.

Disegno dello studio: sperimentazione clinica pilota randomizzata, a sito singolo con analisi in cieco

Reclutamento dei partecipanti e sito di studio: gli investigatori recluteranno i partecipanti interessati all'uso dell'impianto contraccettivo ENG ma attualmente non a rischio di gravidanza dalle cliniche della Planned Parenthood Association of Utah, dall'ospedale dell'Università dello Utah e dalle cliniche comunitarie e attraverso annunci mirati sui social media. Tutte le procedure dello studio si svolgeranno presso la clinica OBGYN dell'ospedale ambulatoriale dell'Università dello Utah o presso la clinica del Centro universitario per la medicina riproduttiva.

Dimensione del campione: questa è una proposta pilota per reclutare un totale di 40 partecipanti in 2 bracci di studio: (1) solo impianto ENG (n=20) e (2) UPA + inserimento dell'impianto ENG nello stesso giorno (n=20). Le ipotesi nulle degli investigatori sono:

1. L'impianto ENG insieme alla somministrazione di UPA in presenza di un follicolo ovarico dominante non cambierà la soppressione dell'ovulazione prevista del 97% entro 5 giorni dall'uso di UPA.
2. L'inserimento dell'impianto ENG da solo in presenza di un follicolo ovarico dominante non interromperà sufficientemente l'ovulazione.

Schema di randomizzazione: randomizzazione a blocchi con dimensione del blocco di 4

Protocollo in cieco: questo studio non sarà in cieco come pilota. La fattibilità dello studio, compresi i limiti di spazio clinico e il tempo del fornitore, si basa sullo stesso operatore sanitario per l'inserimento dell'impianto e l'ecografia in molti pazienti. Tutte le analisi statistiche saranno cieche per lo statistico.

Procedure per i partecipanti:

Visita di screening (Visita di screening 1): i soggetti saranno sottoposti a screening per l'idoneità e l'interesse per lo studio. Ad ogni soggetto verrà spiegato lo studio e, se si desidera la partecipazione, i documenti di consenso informato saranno firmati prima di qualsiasi procedura di studio. La visita di screening includerà: revisione della storia medica, chirurgica e sociale, farmaci, datazione mestruale, storia sessuale e uso di contraccettivi, esame fisico, inclusi seno e pelvi, test di gravidanza ed ecografia transvaginale per garantire la capacità di documentare l'attività follicolare ovarica nel ciclo di trattamento.

Visita al progesterone (Visita di screening 2): questa breve visita avverrà nei giorni 20-24 del ciclo mestruale e può essere combinata con la visita di screening (Visita 1) se il periodo di tempo è rispettato. Questa visita includerà una revisione di eventuali cambiamenti intermedi (se completati separatamente dalla visita di screening) nella storia, farmaci, rischio di gravidanza / contraccezione e verrà tracciato un livello di progesterone sierico. I partecipanti informeranno il coordinatore dello studio del 1 ° giorno delle loro prossime mestruazioni.

Monitoraggio ovarico (visite di screening 3-7 +/- 2 visite): le partecipanti saranno sottoposte a valutazione ecografica transvaginale delle loro ovaie tre volte alla settimana a partire dal giorno del ciclo n. 7 (+/- 2 giorni). Se/Quando gli investigatori identificano un follicolo principale con un diametro medio di> 13 mm in almeno 2 dimensioni, il follow-up dello studio passerà al monitoraggio giornaliero.

Giorno di trattamento n. 1 (visita di trattamento n. 1): una volta identificato un follicolo principale (> 14 mm), i partecipanti verranno randomizzati in uno dei due gruppi di trattamento:

1. ENG inserimento dell'impianto
2. Compressa UPA da 30 mg PO e inserimento dell'impianto ENG nello stesso giorno Verrà somministrato il trattamento assegnato (inserimento dell'impianto UPA e/o ENG). Il gruppo di studio otterrà progesterone sierico, livelli di LH e livelli di estradiolo.

Giorni di trattamento n. 2-8 (visite di trattamento n. 2-8): i partecipanti seguiranno quotidianamente i giorni 2-8. Ogni giorno gli investigatori otterranno la misurazione ecografica transvaginale della dimensione del follicolo ovarico, del progesterone sierico, dei livelli di LH e dei livelli di estradiolo. Gli ultrasuoni transvaginali giornalieri continueranno fino a quando non viene documentata la rottura del follicolo, il follicolo è <12 mm in due visite consecutive o si verifica l'ecografia del giorno 8 (7 giorni dopo l'inserimento dell'impianto), a seconda di quale evento si verifica per primo.

Giorno 14 del trattamento (visita di uscita): la ripetizione dell'ecografia avverrà il giorno 14 dopo l'inserimento dell'impianto ENG e questa sarà la visita di uscita.

Raccolta dati: i documenti di origine per ciascun partecipante e numero di visita saranno completati dal personale dello studio al momento della visita. Lo sviluppo dei moduli, la raccolta e la gestione dei dati avverranno in RedCAP, una piattaforma Web sicura per la creazione e la gestione di database e sondaggi online. Documenti di origine conservati nei raccoglitori dei singoli partecipanti.

Valutazione e segnalazione degli eventi avversi: il periodo di segnalazione per gli eventi avversi è il periodo immediatamente successivo alla firma del consenso informato da parte del soggetto durante i 30 giorni successivi alla visita finale dello studio. Ogni visita includerà la valutazione di come si è sentito il partecipante dall'ultima visita, la revisione delle segnalazioni di eventi avversi, reazioni nel sito di inserimento dell'impianto, risultati di laboratorio, segni vitali e risultati dell'esame fisico. Gli eventi avversi non verranno segnalati per errori di screening a meno che non si verifichi un SAE durante lo screening. Per tutti gli eventi avversi, lo sperimentatore perseguirà e otterrà informazioni adeguate per determinare l'esito dell'evento avverso e per valutare se ha soddisfatto i criteri per un evento avverso. I partecipanti che hanno eventi avversi o SAE in corso saranno seguiti fino alla risoluzione o alla stabilizzazione o indirizzati a cure aggiuntive. Gli eventi avversi saranno documentati sia sui documenti di origine che nel database clinico con gli eventi avversi segnalati secondo le linee guida IRB. Ai partecipanti verranno fornite le istruzioni per contattare il sito dello studio per segnalare eventuali eventi medici spiacevoli. Con il permesso del partecipante, ove possibile, saranno ottenute per la revisione le registrazioni di tutti i fornitori di servizi medici non appartenenti allo studio relativi a eventi medici. Gli AE e gli SAE saranno esaminati dal Data Safety Monitoring Board.

Analisi statistiche:

Lo sperimentatore e il gruppo di studio saranno responsabili dell'analisi dei dati dello studio. Il database clinico ufficiale in RedCAP non verrà analizzato fino a quando non sarà stata completata la revisione medico/scientifica, non saranno stati identificati i violatori del protocollo (se appropriato) e i dati non saranno stati dichiarati completi.

Variabili/punti temporali di interesse L'esito primario è il ritardo nella rottura del follicolo dominante di 5 giorni (sì/no) tra il gruppo 1 (solo impianto ENG) e il gruppo 2 (UPA con impianto ENG nello stesso giorno). Se la data della rottura del follicolo non fosse chiara solo con gli ultrasuoni, gli investigatori utilizzeranno i livelli sierici di ormoni per giudicare il giorno della rottura. Queste misure includono il giorno del collasso del follicolo, il giorno e il valore del più alto LH, il giorno e il valore del più alto livello di progesterone. Gli investigatori useranno un livello di estradiolo di> 100 pg / ml per confermare che il follicolo ingrossato è il follicolo dominante nel giorno del trattamento.

Metodi statistici Le misure di esito dicotomiche primarie e secondarie dell'ovulazione entro 5 giorni saranno valutate mediante Wilcoxon sign rank test e la demografia sarà analizzata utilizzando statistiche descrittive.

Potenza/dimensione del campione:

Lo sperimentatore e il gruppo di studio saranno responsabili dell'analisi dei dati dello studio. Il database clinico ufficiale in RedCAP non verrà analizzato fino a quando non sarà stata completata la revisione medico/scientifica, non saranno stati identificati i violatori del protocollo (se appropriato) e i dati non saranno stati dichiarati completi.

Variabili/punti temporali di interesse L'esito primario è il ritardo nella rottura del follicolo dominante di 5 giorni (sì/no) tra il gruppo 1 (solo impianto ENG) e il gruppo 2 (UPA con impianto ENG nello stesso giorno). Se la data della rottura del follicolo non era chiara solo con gli ultrasuoni, gli investigatori utilizzeranno i livelli sierici di ormoni per giudicare il giorno della rottura. Queste misure includono il giorno del collasso del follicolo, il giorno e il valore del più alto LH, il giorno e il valore del più alto livello di progesterone. Gli investigatori useranno un livello di estradiolo di> 100 pg / ml per confermare che il follicolo ingrossato è il follicolo dominante nel giorno del trattamento.

Questo è uno studio pilota per ottenere stime puntuali per future proposte di studio. Mancano dati attuali sulla funzione ovulatoria con l'inserimento dell'impianto a metà ciclo o sulle interazioni farmacodinamiche tra UPA e ENG nello stesso giorno.

Se i dati dovessero mostrare che l'ovulazione si verifica <15% entro 5 giorni dall'uso combinato di UPA e dall'inizio dell'impianto ENG, i ricercatori porteranno avanti uno studio adeguatamente potenziato per valutare il ritardo dell'ovulazione con solo UPA rispetto all'UPA con l'inizio dell'impianto ENG. Questa scoperta mostrerebbe che la relazione dell'UPA con l'impianto ENG potrebbe essere diversa da quella che è stata trovata con i progestinici orali. Se l'ovulazione si verifica al 15% nei primi 5 giorni con l'uso combinato di questi farmaci, ciò sosterrebbe l'attuale pratica di ritardare l'inserimento dell'impianto dopo la somministrazione di UPA.

Se i dati dovessero mostrare che l'inserimento dell'impianto ENG da solo in presenza di un follicolo dominante ritarda o interrompe l'ovulazione >85%, i ricercatori proseguiranno uno studio adeguatamente potenziato per valutare l'impianto ENG da solo per la CE. Se l'ovulazione si verifica >15%, ciò sosterrebbe la continuazione della pratica dell'utilizzo di un metodo di backup quando un impianto viene inserito dopo i primi 7 giorni del ciclo mestruale.

Questi criteri pre-specificati per giudicare se e come procedere sono coerenti con le linee guida CONSORT per studi pilota randomizzati e di fattibilità.[11]