Funkce vaječníků s ENG implantátem a použitím UPA

Primární cíle:

1. Stanovit bodové odhady výskytu ovulace během pěti dnů po perorálním podání ulipristal acetátu (UPA) se zavedením implantátu etonogestrelu (ENG) ve stejný den v přítomnosti dominantního folikulu.
2. Stanovit bodové odhady výskytu ovulace během pěti dnů po zavedení samotného etonogestrelového (ENG) implantátu v přítomnosti dominantního folikulu.

Sekundární:

• Definujte načasování ovulace v prvních sedmi dnech po UPA se zavedením ENG implantátu ve stejný den v přítomnosti dominantního folikulu.
• Definujte načasování ovulace v prvních sedmi dnech po zavedení ENG implantátu v přítomnosti dominantního folikulu.
• Vyhodnoťte klid vaječníků ultrazvukem, měřením luteinizačního hormonu (LH) a progesteronu 14 dní (+/- 2 dny) po zahájení implantace.

Klinické hypotézy:

• Kombinované perorální podávání UPA se zavedením ENG implantátu ve stejný den bude interferovat s účinkem UPA při oddálení ovulace, jak se vyskytuje u perorálních gestagenů podávaných během 1-2 dnů po UPA.
• Samotný ENG implantát oddaluje ovulaci o více než 5 dní, pokud je zahájen v době dominantního folikulu.

Design studie: Pilotní randomizovaná klinická studie na jednom místě se zaslepenou analýzou

Nábor účastníků a místo studie: Vyšetřovatelé budou získávat účastníky, kteří mají zájem o používání antikoncepčního implantátu ENG, ale v současné době jim nehrozí těhotenství, z klinik Planned Parenthood Association of Utah, University of Utah Hospital a Community Clinics a prostřednictvím cílených reklam na sociálních sítích. Všechny studijní postupy budou probíhat na ambulantní OBGYN klinice University of Utah Hospital nebo na klinice University Center for Reproductive Medicine.

Velikost vzorku: Toto je pilotní návrh na nábor celkem 40 účastníků ve 2 větvích studie: (1) Pouze ENG implantát (n=20) a (2) UPA + vložení ENG implantátu ve stejný den (n=20). Nulové hypotézy vyšetřovatelů jsou:

1. ENG implantát spolu s podáváním UPA v přítomnosti dominantního ovariálního folikulu nezmění očekávanou 97% supresi ovulace do 5 dnů od užívání UPA.
2. Samotné zavedení ENG implantátu v přítomnosti dominantního ovariálního folikulu dostatečně nepřeruší ovulaci.

Randomizační schéma: bloková randomizace s velikostí bloku 4

Zaslepený protokol: Tato studie nebude zaslepena jako pilotní. Proveditelnost studie, včetně omezení prostoru kliniky a času poskytovatele, závisí na stejném poskytovateli zdravotní péče, pokud jde o vkládání implantátů a ultrazvuk u mnoha pacientů. Veškeré statistické analýzy budou pro statistika zaslepené.

Postupy účastníků:

Screeningová návštěva (Screeningová návštěva 1): U subjektů se provede screening na způsobilost a zájem o studii. Každému subjektu bude studie vysvětlena, a pokud je požadována účast, budou před zahájením jakýchkoli studijních postupů podepsány dokumenty informovaného souhlasu. Screeningová návštěva bude zahrnovat: kontrolu lékařské, chirurgické a sociální anamnézy, léků, seznamování s menstruací, sexuální anamnézu a užívání antikoncepce, fyzikální vyšetření, včetně prsu a pánve, těhotenský test a transvaginální ultrazvuk, aby se zajistila schopnost dokumentovat ovariální folikulární aktivitu léčebný cyklus.

Progesteronová návštěva (screeningová návštěva 2): Tato krátká návštěva se uskuteční ve dnech 20-24 menstruačního cyklu a může být kombinována se screeningovou návštěvou (návštěva 1), pokud bude dodržen časový rámec. Tato návštěva bude zahrnovat přezkoumání všech prozatímních změn (pokud byly dokončeny odděleně od screeningové návštěvy) v anamnéze, medikace, rizika těhotenství/antikoncepce a bude zakreslena hladina progesteronu v séru. Účastníci oznámí koordinátorovi studie 1. den své další menstruace.

Monitorování vaječníků (screeningové návštěvy 3-7 +/- 2 návštěvy): Účastníci podstoupí transvaginální ultrazvukové vyšetření jejich vaječníků třikrát týdně počínaje dnem cyklu č. 7 (+/- 2 dny). Pokud/Když vyšetřovatelé identifikují folikul elektrody se středním průměrem >13 mm v alespoň 2 rozměrech, sledování studie přejde na denní monitorování.

Léčebný den č. 1 (léčebná návštěva č. 1): Jakmile je identifikován olověný folikul (>14 mm), budou účastníci randomizováni do jedné ze dvou léčebných skupin:

1. Vložení implantátu ENG
2. UPA 30mg PO tableta a zavedení ENG implantátu v tentýž den Bude poskytnuta určená léčba (UPA a/nebo ENG zavedení implantátu). Studijní tým získá sérový progesteron, hladiny LH a hladiny estradiolu.

Dny léčby č. 2-8 (Léčebné návštěvy č. 2-8): Účastníci budou denně sledovat 2.-8. Každý den vyšetřovatelé získají transvaginální ultrazvukové měření velikosti ovariálních folikulů, sérového progesteronu, hladiny LH a hladiny estradiolu. Denní transvaginální ultrazvuky budou pokračovat, dokud není zdokumentováno buď prasknutí folikulu, folikul není <12 mm při dvou po sobě jdoucích návštěvách, nebo dokud nenastane ultrazvuk v den 8 (7 dní po zavedení implantátu), podle toho, co nastane dříve.

Ošetřovací den č. 14 (Výstupní návštěva): Opakovaný ultrazvuk proběhne 14. den po vložení ENG implantátu a toto bude výstupní návštěva.

Sběr dat: Zdrojové dokumenty pro každého účastníka a číslo návštěvy vyplní personál studie v době návštěvy. Vývoj formulářů, sběr dat a správa dat bude probíhat v RedCAP, zabezpečené webové platformě pro vytváření a správu online databází a průzkumů. Zdrojové dokumenty vedené v jednotlivých účastnických pořadačích.

Hodnocení a hlášení nežádoucích příhod: Období hlášení pro AE je období bezprostředně po podepsání informovaného souhlasu subjektem do 30 dnů po poslední studijní návštěvě. Každá návštěva bude zahrnovat posouzení toho, jak se účastník cítil od poslední návštěvy, přehled hlášení nežádoucích příhod, reakce v místě zavedení implantátu, laboratorní výsledky a vitální funkce a nálezy fyzikálního vyšetření. AE nebudou hlášeny pro selhání obrazovky, pokud se během screeningu nevyskytne SAE. U všech AE bude zkoušející sledovat a získávat informace adekvátní k určení výsledku AE a k posouzení, zda splnila kritéria pro SAE. Účastníci, kteří mají přetrvávající AE nebo SAE, budou sledováni až do vyřešení nebo stabilizace nebo budou odesláni na další péči. NÚ budou dokumentovány jak ve zdrojových dokumentech, tak v klinické databázi s NÚ hlášenými podle doporučení IRB. Účastníkům budou poskytnuty pokyny, jak kontaktovat místo studie, aby nahlásili jakékoli neobvyklé zdravotní události. Se svolením účastníka budou, kdykoli to bude možné, získány ke kontrole záznamy od všech nestudijních poskytovatelů lékařské péče týkající se lékařských událostí. AE a SAE budou přezkoumány Radou pro monitorování bezpečnosti dat.

Statistické analýzy:

Zkoušející a studijní tým budou odpovědní za analýzu dat studie. Oficiální klinická databáze v RedCAP nebude analyzována, dokud nebude dokončen lékařský/vědecký přezkum, nebudou identifikováni porušovatelé protokolu (pokud je to vhodné) a data nebudou prohlášena za úplná.

Proměnné/časové body zájmu Primárním výsledkem je zpoždění ruptury dominantního folikulu o 5 dní (ano/ne) mezi skupinou 1 (samotný ENG implantát) a skupinou 2 (UPA s ENG implantátem ve stejný den). Pokud nebylo datum prasknutí folikulu jasné pouze pomocí ultrazvuku, vyšetřovatelé použijí hladiny hormonů v séru k posouzení dne prasknutí. Tato měření zahrnují den kolapsu folikulu, den a hodnotu nejvyššího LH, den a hodnotu nejvyšší hladiny progesteronu. Zkoušející použijí hladinu estradiolu > 100 pg/ml, aby potvrdili, že zvětšený folikul je dominantním folikulem v den léčby.

Statistické metody Primární a sekundární dichotomické výsledné míry ovulace do 5 dnů budou hodnoceny Wilcoxonovým testem pořadí a demografické budou analyzovány pomocí deskriptivní statistiky.

Výkon/velikost vzorku:

Zkoušející a studijní tým budou odpovědní za analýzu dat studie. Oficiální klinická databáze v RedCAP nebude analyzována, dokud nebude dokončen lékařský/vědecký přezkum, nebudou identifikováni porušovatelé protokolu (pokud je to vhodné) a data nebudou prohlášena za úplná.

Proměnné/časové body zájmu Primárním výsledkem je zpoždění ruptury dominantního folikulu o 5 dní (ano/ne) mezi skupinou 1 (samotný ENG implantát) a skupinou 2 (UPA s ENG implantátem ve stejný den). Pokud nebylo datum prasknutí folikulu jasné pouze pomocí ultrazvuku, vyšetřovatelé použijí hladiny hormonů v séru k posouzení dne prasknutí. Tato měření zahrnují den kolapsu folikulu, den a hodnotu nejvyššího LH, den a hodnotu nejvyšší hladiny progesteronu. Zkoušející použijí hladinu estradiolu > 100 pg/ml, aby potvrdili, že zvětšený folikul je dominantním folikulem v den léčby.

Toto je pilotní studie k získání bodových odhadů pro budoucí návrhy studií. Současné údaje o ovulační funkci se zavedením implantátu uprostřed cyklu nebo farmakodynamických interakcích mezi UPA a ENG ve stejný den chybí.

Pokud data ukážou, že ovulace nastane < 15 % během 5 dnů od kombinovaného použití UPA a zahájení implantace ENG, výzkumníci provedou adekvátně výkonnou studii hodnotící zpoždění ovulace pouze s UPA vs. UPA se zahájením implantace ENG. Toto zjištění by ukázalo, že vztah UPA k ENG implantátu může být odlišný od toho, co bylo zjištěno u orálních gestagenů. Pokud dojde k ovulaci o 15 % v prvních 5 dnech při kombinovaném užívání těchto léků, podpořilo by to současnou praxi oddalování zavedení implantátu po podání UPA.

Pokud by údaje ukázaly, že samotné zavedení ENG implantátu v přítomnosti dominantního folikulu zpožďuje nebo zastavuje ovulaci >85 %, vyšetřovatelé provedou adekvátně výkonnou studii hodnotící samotný ENG implantát na EC. Pokud dojde k ovulaci >15 %, podpořilo by to pokračování v praxi používání záložní metody, kdy je implantát zaveden po prvních 7 dnech menstruačního cyklu.

Tato předem specifikovaná kritéria pro posouzení, zda a jak postupovat, jsou v souladu s pokyny CONSORT pro randomizované pilotní zkoušky a zkoušky proveditelnosti.[11]