Funkcja jajników z użyciem implantu ENG i UPA

Główne cele:

1. Określenie szacunkowych wartości punktowych częstości owulacji w ciągu pięciu dni od doustnego podania octanu uliprystalu (UPA) z założeniem implantu etonogestrelu (ENG) tego samego dnia w obecności dominującego pęcherzyka.
2. Określenie szacunków punktowych częstości owulacji w ciągu pięciu dni od wprowadzenia samego implantu etonogestrelu (ENG) w obecności dominującego pęcherzyka.

Wtórny:

• Określ czas owulacji w ciągu pierwszych siedmiu dni po UPA z założeniem implantu ENG tego samego dnia w obecności dominującego pęcherzyka.
• Określ czas owulacji w pierwszych siedmiu dniach po wszczepieniu implantu ENG w obecności dominującego pęcherzyka.
• Oceń spoczynek jajników za pomocą ultradźwięków, pomiarów hormonu luteinizującego (LH) i progesteronu 14 dni (+/- 2 dni) po rozpoczęciu implantacji.

Hipotezy kliniczne:

• Połączone doustne podawanie UPA z założeniem implantu ENG tego samego dnia będzie kolidować z działaniem UPA w opóźnianiu owulacji, tak jak ma to miejsce w przypadku doustnych progestagenów podawanych w ciągu 1-2 dni po UPA.
• Sam implant ENG opóźnia owulację powyżej 5 dni, jeśli jest inicjowana w czasie dominującego pęcherzyka.

Projekt badania: Pilotażowe, randomizowane, jednoośrodkowe badanie kliniczne z zaślepioną analizą

Rekrutacja uczestników i strona badawcza: Badacze będą rekrutować uczestników zainteresowanych stosowaniem implantu antykoncepcyjnego ENG, ale obecnie nie zagrożonych ciążą, z klinik Stowarzyszenia Planowanego Rodzicielstwa w Utah, szpitala Uniwersytetu Utah i klinik społecznych oraz za pośrednictwem ukierunkowanych reklam w mediach społecznościowych. Wszystkie procedury badawcze będą miały miejsce w przychodni OBGYN przy szpitalu Uniwersytetu Utah lub w klinice University Center for Reproductive Medicine.

Wielkość próby: Jest to pilotażowa propozycja rekrutacji łącznie 40 uczestników w 2 ramionach badania: (1) tylko implant ENG (n=20) i (2) UPA + implant ENG tego samego dnia (n=20). Hipotezy zerowe badaczy to:

1. Implant ENG wraz z podaniem UPA w obecności dominującego pęcherzyka jajnikowego nie zmieni oczekiwanego 97% zahamowania owulacji w ciągu 5 dni od zastosowania UPA.
2. Samo wszczepienie implantu ENG w obecności dominującego pęcherzyka jajnikowego nie zakłóci w wystarczającym stopniu owulacji.

Schemat randomizacji: randomizacja bloków o rozmiarze bloku 4

Protokół zaślepiania: To badanie nie będzie zaślepione jako pilotaż. Wykonalność badania, w tym ograniczenia przestrzeni kliniki i czas świadczeniodawcy, zależy od tego samego świadczeniodawcy w zakresie wprowadzania implantów i USG u wielu pacjentów. Wszystkie analizy statystyczne będą zaślepione dla statystyka.

Procedury uczestnika:

Wizyta przesiewowa (wizyta przesiewowa 1): Uczestnicy zostaną przebadani pod kątem kwalifikowalności i zainteresowania badaniem. Każdemu uczestnikowi zostanie wyjaśnione badanie, a jeśli pożądane jest uczestnictwo, dokumenty świadomej zgody zostaną podpisane przed jakimikolwiek procedurami badania. Wizyta przesiewowa będzie obejmować: przegląd historii medycznej, chirurgicznej i społecznej, przyjmowanych leków, dat miesiączki, historii seksualnej i stosowania środków antykoncepcyjnych, badanie fizykalne, w tym piersi i miednicy, test ciążowy i USG przezpochwowe w celu potwierdzenia możliwości udokumentowania aktywności pęcherzyków jajnikowych w cykl leczenia.

Wizyta progesteronowa (wizyta przesiewowa 2): Ta krótka wizyta odbędzie się w dniach 20-24 cyklu miesiączkowego i może być połączona z wizytą przesiewową (wizyta 1), jeśli dotrzyma się terminu. Wizyta ta będzie obejmować przegląd wszelkich tymczasowych zmian (jeśli zostały przeprowadzone niezależnie od wizyty przesiewowej) w historii, przyjmowanych lekach, ryzyku ciąży/antykoncepcji oraz pobrany zostanie poziom progesteronu w surowicy. Uczestniczki poinformują koordynatora badania o 1. dniu następnej miesiączki.

Monitorowanie jajników (wizyty przesiewowe 3-7 +/- 2 wizyty): Uczestniczki będą poddawane przezpochwowej ocenie USG jajników trzy razy w tygodniu, począwszy od 7. dnia cyklu (+/- 2 dni). Jeśli/kiedy badacze zidentyfikują pęcherzyk ołowiowy o średniej średnicy >13 mm w co najmniej 2 wymiarach, obserwacja badania zostanie przełączona na codzienne monitorowanie.

Dzień leczenia nr 1 (wizyta zabiegowa nr 1): Po zidentyfikowaniu pęcherzyka ołowiowego (>14 mm) uczestnicy zostaną losowo przydzieleni do jednej z dwóch grup terapeutycznych:

1. Wszczepienie implantu ENG
2. Tabletka UPA 30mg PO i założenie implantu ENG tego samego dnia Zostanie zastosowane przypisane leczenie (wszczepienie implantu UPA i/lub ENG). Zespół badawczy uzyska poziom progesteronu w surowicy, poziom LH i poziom estradiolu.

Dni leczenia nr 2-8 (wizyty lecznicze nr 2-8): Uczestnicy będą codziennie obserwować przez dni 2-8. Każdego dnia badacze uzyskają przezpochwowy pomiar ultrasonograficzny wielkości pęcherzyka jajnikowego, progesteronu w surowicy, poziomu LH i poziomu estradiolu. Codzienne przezpochwowe badanie ultrasonograficzne będzie kontynuowane do momentu udokumentowania pęknięcia pęcherzyka, gdy pęcherzyk będzie miał mniej niż 12 mm podczas dwóch kolejnych wizyt lub do wykonania USG dnia 8. (7 dni po założeniu implantu), w zależności od tego, co nastąpi wcześniej.

Dzień 14 leczenia (wizyta wyjściowa): Powtórzone badanie ultrasonograficzne odbędzie się 14 dnia po wszczepieniu implantu ENG i będzie to wizyta wyjściowa.

Zbieranie danych: Dokumenty źródłowe dla każdego uczestnika i numeru wizyty zostaną uzupełnione przez personel badawczy w czasie wizyty. Tworzenie formularzy, gromadzenie danych i zarządzanie danymi będzie odbywać się w RedCAP, bezpiecznej platformie internetowej do tworzenia i zarządzania internetowymi bazami danych i ankietami. Dokumenty źródłowe utrzymane w indywidualnych segregatorach uczestników.

Ocena i zgłaszanie zdarzeń niepożądanych: Okres zgłaszania zdarzeń niepożądanych to okres następujący bezpośrednio po podpisaniu przez uczestnika świadomej zgody przez 30 dni po ostatniej wizycie studyjnej. Każda wizyta będzie obejmowała ocenę samopoczucia uczestnika od ostatniej wizyty, przegląd zgłoszeń zdarzeń niepożądanych, reakcji w miejscu wszczepienia implantu, wyników badań laboratoryjnych, parametrów życiowych i wyników badania fizykalnego. Zdarzenia niepożądane nie będą zgłaszane w przypadku awarii ekranu, chyba że podczas badania przesiewowego wystąpi SAE. W przypadku wszystkich zdarzeń niepożądanych badacz będzie poszukiwał i uzyskiwał informacje odpowiednie do ustalenia wyniku zdarzenia niepożądanego i oceny, czy spełniło ono kryteria SAE. Uczestnicy, u których trwają AE lub SAE, będą obserwowani do czasu ustąpienia lub stabilizacji lub skierowani na dodatkową opiekę. Zdarzenia niepożądane zostaną udokumentowane zarówno w dokumentach źródłowych, jak iw klinicznej bazie danych wraz z raportami SAE zgodnie z wytycznymi IRB. Uczestnicy otrzymają instrukcje dotyczące kontaktowania się z ośrodkiem badawczym w celu zgłaszania wszelkich niepożądanych zdarzeń medycznych. Za zgodą uczestnika, w miarę możliwości, dokumentacja dotycząca zdarzeń medycznych od wszystkich dostawców usług medycznych niebędących uczestnikami badania zostanie uzyskana do wglądu. AE i SAE zostaną zweryfikowane przez Radę ds. Monitorowania Bezpieczeństwa Danych.

Analizy statystyczne:

Badacz i zespół badawczy będą odpowiedzialni za analizę danych z badania. Oficjalna kliniczna baza danych w RedCAP nie będzie analizowana, dopóki nie zostanie zakończona ocena medyczna/naukowa, nie zostaną zidentyfikowane osoby naruszające protokół (jeśli dotyczy), a dane nie zostaną uznane za kompletne.

Zmienne/czasowe punkty zainteresowania Głównym rezultatem jest opóźnienie pęknięcia dominującego pęcherzyka o 5 dni (tak/nie) między grupą 1 (sam implant ENG) a grupą 2 (UPA z implantem ENG tego samego dnia). Jeśli data pęknięcia pęcherzyka była niejasna na podstawie samego badania ultrasonograficznego, badacze wykorzystają poziomy hormonów w surowicy, aby określić dzień pęknięcia. Miary te obejmują dzień zapadnięcia się pęcherzyka, dzień i wartość najwyższego LH, dzień i wartość najwyższego poziomu progesteronu. Badacze użyją poziomu estradiolu >100 pg/ml, aby potwierdzić, że powiększony pęcherzyk jest dominującym pęcherzykiem w dniu leczenia.

Metody statystyczne Pierwotne i drugorzędowe dychotomiczne miary wyniku owulacji do 5 dni zostaną ocenione za pomocą testu rangi znaków Wilcoxona, a dane demograficzne zostaną przeanalizowane przy użyciu statystyk opisowych.

Wielkość mocy/próbki:

Badacz i zespół badawczy będą odpowiedzialni za analizę danych z badania. Oficjalna kliniczna baza danych w RedCAP nie będzie analizowana, dopóki nie zostanie zakończona ocena medyczna/naukowa, nie zostaną zidentyfikowane osoby naruszające protokół (jeśli dotyczy), a dane nie zostaną uznane za kompletne.

Zmienne/czasowe punkty zainteresowania Głównym rezultatem jest opóźnienie pęknięcia dominującego pęcherzyka o 5 dni (tak/nie) między grupą 1 (sam implant ENG) a grupą 2 (UPA z implantem ENG tego samego dnia). Jeśli data pęknięcia pęcherzyka była niejasna na podstawie samego badania ultrasonograficznego, badacze wykorzystają poziomy hormonów w surowicy, aby określić dzień pęknięcia. Miary te obejmują dzień zapadnięcia się pęcherzyka, dzień i wartość najwyższego LH, dzień i wartość najwyższego poziomu progesteronu. Badacze użyją poziomu estradiolu >100 pg/ml, aby potwierdzić, że powiększony pęcherzyk jest dominującym pęcherzykiem w dniu leczenia.

Jest to badanie pilotażowe mające na celu uzyskanie szacunków punktowych dla przyszłych propozycji badań. Brakuje aktualnych danych dotyczących funkcji owulacji po założeniu implantu w połowie cyklu lub interakcji farmakodynamicznych między UPA i ENG tego samego dnia.

Jeśli dane wykażą, że owulacja wystąpi <15% w ciągu 5 dni od jednoczesnego zastosowania UPA i zainicjowania implantu ENG, badacze przeprowadzą badanie o odpowiedniej mocy oceniające opóźnienie owulacji tylko przy UPA w porównaniu z UPA przy zainicjowaniu implantu ENG. To odkrycie pokazałoby, że związek UPA z implantem ENG może być inny niż ten, który stwierdzono w przypadku doustnych progestagenów. Jeśli owulacja wystąpi u 15% w ciągu pierwszych 5 dni przy łącznym stosowaniu tych leków, potwierdzałoby to obecną praktykę opóźniania wszczepienia implantu po podaniu UPA.

Jeśli dane wykażą, że samo wszczepienie implantu ENG w obecności dominującego pęcherzyka opóźnia lub zatrzymuje owulację > 85%, badacze przeprowadzą badanie o odpowiedniej mocy oceniające sam implant ENG pod kątem EC. Jeśli owulacja wystąpi >15%, przemawiałoby to za kontynuacją praktyki stosowania metody zastępczej, gdy implant jest wprowadzany po pierwszych 7 dniach cyklu miesiączkowego.

Te wstępnie określone kryteria oceny, czy i jak postępować, są zgodne z wytycznymi CONSORT dotyczącymi randomizowanych badań pilotażowych i badań wykonalności.[11]