Fonction ovarienne avec implant ENG et utilisation de l'UPA

Objectifs principaux:

1. Déterminer des estimations ponctuelles de l'incidence de l'ovulation dans les cinq jours suivant l'administration orale d'acétate d'ulipristal (UPA) avec l'insertion le jour même d'un implant d'étonogestrel (ENG) en présence d'un follicule dominant.
2. Déterminer des estimations ponctuelles de l'incidence de l'ovulation dans les cinq jours suivant l'insertion de l'implant d'étonogestrel (ENG) seul en présence d'un follicule dominant.

Secondaire:

• Définir le moment de l'ovulation dans les sept premiers jours suivant l'UPA avec l'insertion de l'implant ENG le jour même en présence d'un follicule dominant.
• Définir le moment de l'ovulation dans les sept premiers jours suivant l'insertion de l'implant ENG en présence d'un follicule dominant.
• Évaluer la quiescence ovarienne par échographie, dosage de l'hormone lutéinisante (LH) et de la progestérone 14 jours (+/- 2 jours) après le début de l'implantation.

Hypothèses cliniques :

• L'administration orale combinée d'UPA avec l'insertion d'un implant ENG le jour même interfère avec l'effet de l'UPA en retardant l'ovulation, comme cela se produit avec les progestatifs oraux administrés dans les 1 à 2 jours suivant l'UPA.
• L'implant ENG retarde à lui seul l'ovulation au-delà de 5 jours lorsqu'il est initié au moment d'un follicule dominant.

Conception de l'étude : essai clinique pilote randomisé sur un seul site avec analyse en aveugle

Recrutement des participants et site de l'étude : les enquêteurs recruteront des participants intéressés par l'utilisation de l'implant contraceptif ENG mais ne présentant pas actuellement de risque de grossesse dans les cliniques de la Planned Parenthood Association of Utah, l'hôpital de l'Université de l'Utah et les cliniques communautaires, et par le biais d'annonces ciblées sur les réseaux sociaux. Toutes les procédures d'étude auront lieu à la clinique OBGYN ambulatoire de l'hôpital de l'Université de l'Utah ou à la clinique du Centre universitaire de médecine de la reproduction.

Taille de l'échantillon : il s'agit d'une proposition pilote visant à recruter un total de 40 participants dans 2 groupes d'étude : (1) implant ENG uniquement (n = 20) et (2) UPA + insertion d'implant ENG le jour même (n = 20). Les hypothèses nulles des enquêteurs sont :

1. L'implant ENG associé à l'administration d'UPA en présence d'un follicule ovarien dominant ne modifiera pas la suppression de l'ovulation attendue de 97 % dans les 5 jours suivant l'utilisation de l'UPA.
2. L'insertion de l'implant ENG seule en présence d'un follicule ovarien dominant n'interrompra pas suffisamment l'ovulation.

Schéma de randomisation : bloc de randomisation avec une taille de bloc de 4

Protocole en aveugle : Cette étude ne sera pas en aveugle en tant que pilote. La faisabilité de l'étude, y compris les limites d'espace de la clinique et le temps du fournisseur, repose sur le même fournisseur de soins de santé pour l'insertion de l'implant et l'échographie chez de nombreux patients. Toutes les analyses statistiques seront en aveugle pour le statisticien.

Procédures des participants :

Visite de sélection (visite de sélection 1) : les sujets seront sélectionnés pour déterminer leur admissibilité et leur intérêt pour l'étude. Chaque sujet se verra expliquer l'étude et, si la participation est souhaitée, des documents de consentement éclairé seront signés avant toute procédure d'étude. La visite de dépistage comprendra : un examen des antécédents médicaux, chirurgicaux et sociaux, des médicaments, des dates menstruelles, des antécédents sexuels et de l'utilisation de contraceptifs, un examen physique, y compris des seins et du bassin, un test de grossesse et une échographie transvaginale pour garantir la capacité de documenter l'activité folliculaire ovarienne dans le cycle de traitement.

Visite de progestérone (visite de dépistage 2) : cette brève visite aura lieu les jours 20 à 24 du cycle menstruel et peut être combinée avec la visite de dépistage (visite 1) si le délai est respecté. Cette visite comprendra un examen de tout changement intermédiaire (s'il est effectué séparément de la visite de dépistage) dans les antécédents, les médicaments, le risque de grossesse/contraception et un taux de progestérone sérique sera établi. Les participants informeront le coordinateur de l'étude du 1er jour de leurs prochaines règles.

Surveillance ovarienne (visites de dépistage 3-7 +/- 2 visites) : Les participantes subiront une évaluation échographique transvaginale de leurs ovaires trois fois par semaine à partir du jour du cycle #7 (+/- 2 jours). Si/lorsque les investigateurs identifient un follicule de dérivation d'un diamètre moyen > 13 mm dans au moins 2 dimensions, le suivi de l'étude passera à une surveillance quotidienne.

Jour de traitement 1 (visite de traitement 1) : une fois qu'un follicule principal (>14 mm) est identifié, les participants seront randomisés dans l'un des deux groupes de traitement :

1. ENG insertion d'implant
2. UPA 30mg PO comprimé et insertion d'implant ENG le jour même Le traitement assigné sera administré (insertion d'implant UPA et/ou ENG). L'équipe d'étude obtiendra les taux sériques de progestérone, de LH et d'estradiol.

Jours de traitement 2 à 8 (visites de traitement 2 à 8) : les participants effectueront un suivi quotidien pendant les jours 2 à 8. Chaque jour, les enquêteurs obtiendront une mesure échographique transvaginale de la taille du follicule ovarien, de la progestérone sérique, des taux de LH et des taux d'estradiol. Les échographies transvaginales quotidiennes se poursuivront jusqu'à ce que la rupture du follicule soit documentée, que le follicule mesure moins de 12 mm lors de deux visites consécutives ou que l'échographie du jour 8 se produise (7 jours après l'insertion de l'implant), selon la première éventualité.

Jour de traitement #14 (visite de sortie) : Une nouvelle échographie aura lieu le jour 14 suivant l'insertion de l'implant ENG, et ce sera la visite de sortie.

Collecte des données : les documents sources pour chaque participant et le numéro de visite seront remplis par le personnel de l'étude au moment de la visite. Le développement de formulaires, la collecte de données et la gestion des données se feront dans RedCAP, une plate-forme Web sécurisée pour la création et la gestion de bases de données et d'enquêtes en ligne. Documents sources conservés dans les classeurs individuels des participants.

Évaluation et notification des événements indésirables : la période de notification des EI est la période suivant immédiatement la signature du consentement éclairé par le sujet jusqu'aux 30 jours suivant la dernière visite d'étude. Chaque visite comprendra une évaluation de la façon dont le participant s'est senti depuis la dernière visite, un examen des rapports d'événements indésirables, des réactions au site d'insertion de l'implant, des résultats de laboratoire, des signes vitaux et des résultats de l'examen physique. Les EI ne seront pas signalés pour les échecs de dépistage à moins qu'un SAE ne soit rencontré pendant le dépistage. Pour tous les EI, l'investigateur recherchera et obtiendra des informations adéquates pour déterminer le résultat de l'EI et pour évaluer s'il répond aux critères d'un EIG. Les participants qui ont des EI ou des EIG en cours seront suivis jusqu'à résolution ou stabilisation ou référés pour des soins supplémentaires. Les EI seront documentés à la fois sur les documents sources et dans la base de données clinique avec les EIG signalés conformément aux directives de l'IRB. Les participants recevront des instructions pour contacter le site de l'étude afin de signaler tout événement médical indésirable. Avec la permission du participant, dans la mesure du possible, les dossiers de tous les prestataires médicaux non participants à l'étude liés aux événements médicaux seront obtenus pour examen. Les EI et les SAE seront examinés par le comité de surveillance de la sécurité des données.

Analyses statistiques:

L'investigateur et l'équipe d'étude seront responsables de l'analyse des données de l'étude. La base de données clinique officielle dans RedCAP ne sera pas analysée tant que l'examen médical/scientifique n'aura pas été terminé, que les contrevenants au protocole n'auront pas été identifiés (le cas échéant) et que les données n'auront pas été déclarées complètes.

Variables/Temps Points d'intérêt Le critère de jugement principal est le délai de rupture du follicule dominant de 5 jours (oui/non) entre le groupe 1 (implant ENG seul) et le groupe 2 (UPA avec implant ENG le jour même). Si la date de rupture du follicule n'était pas claire par échographie seule, les enquêteurs utiliseront les niveaux d'hormones sériques pour déterminer le jour de la rupture. Ces mesures comprennent le jour de l'effondrement du follicule, le jour et la valeur de la LH la plus élevée, le jour et la valeur du niveau de progestérone le plus élevé. Les enquêteurs utiliseront un taux d'estradiol > 100 pg/ml pour confirmer que le follicule hypertrophié est le follicule dominant le jour du traitement.

Méthodes statistiques Les mesures de résultats dichotomiques primaires et secondaires de l'ovulation à 5 jours seront évaluées par le test de classement des signes de Wilcoxon et les données démographiques seront analysées à l'aide de statistiques descriptives.

Puissance/taille d'échantillon :

L'investigateur et l'équipe d'étude seront responsables de l'analyse des données de l'étude. La base de données clinique officielle dans RedCAP ne sera pas analysée tant que l'examen médical/scientifique n'aura pas été terminé, que les contrevenants au protocole n'auront pas été identifiés (le cas échéant) et que les données n'auront pas été déclarées complètes.

Variables/Temps Points d'intérêt Le critère de jugement principal est le délai de rupture du follicule dominant de 5 jours (oui/non) entre le groupe 1 (implant ENG seul) et le groupe 2 (UPA avec implant ENG le jour même). Si la date de rupture du follicule n'était pas claire par échographie seule, les enquêteurs utiliseront les taux d'hormones sériques pour déterminer le jour de la rupture. Ces mesures comprennent le jour de l'effondrement du follicule, le jour et la valeur de la LH la plus élevée, le jour et la valeur du niveau de progestérone le plus élevé. Les enquêteurs utiliseront un taux d'estradiol > 100 pg/ml pour confirmer que le follicule hypertrophié est le follicule dominant le jour du traitement.

Il s'agit d'une étude pilote visant à obtenir des estimations ponctuelles pour de futures propositions d'études. Les données actuelles sur la fonction ovulatoire avec l'insertion d'un implant en milieu de cycle ou les interactions pharmacodynamiques entre l'UPA le jour même et l'ENG font défaut.

Si les données montrent que l'ovulation se produit <15 % dans les 5 jours suivant l'utilisation combinée de l'UPA et l'initiation de l'implant ENG, les enquêteurs poursuivront une étude suffisamment puissante évaluant le retard d'ovulation avec l'UPA uniquement par rapport à l'UPA avec l'initiation de l'implant ENG. Cette découverte montrerait que la relation de l'UPA avec l'implant ENG peut être différente de celle qui a été trouvée avec les progestatifs oraux. Si l'ovulation se produit à 15 % au cours des 5 premiers jours avec l'utilisation combinée de ces médicaments, cela soutiendrait la pratique actuelle consistant à retarder l'insertion de l'implant après l'administration de l'UPA.

Si les données montrent que l'insertion de l'implant ENG seul en présence d'un follicule dominant retarde ou arrête l'ovulation > 85 %, les enquêteurs poursuivront une étude suffisamment puissante évaluant l'implant ENG seul pour la CE. Si l'ovulation se produit > 15 %, cela soutiendrait la poursuite de la pratique consistant à utiliser une méthode d'appoint lorsqu'un implant est inséré après les 7 premiers jours du cycle menstruel.

Ces critères pré-spécifiés pour juger si et comment procéder sont conformes aux directives CONSORT pour les essais pilotes et de faisabilité randomisés.[11]