Onderzoek naar eluxadoline voor diabetische diarree

Meer dan 30 miljoen Amerikanen zijn gediagnosticeerd met diabetes en de gerelateerde complicaties zijn verantwoordelijk voor de 7e meest voorkomende doodsoorzaak in de Verenigde Staten. Binnen het gastro-intestinale systeem kan diabetische enteropathie zich op verschillende manieren manifesteren, waarvan diarree (DD) een van de meest invaliderende kan zijn. De prevalentie van DD wordt geschat op 20%. Er is verondersteld dat autonome neuropathie, verlies van nitrerge neuronen en verlies van stimulatie van alfa-adrenerge neuronen een effect hebben op de darmmotiliteit en waterreabsorptie. Nieuw onderzoek kan erop wijzen dat chronische hyperglykemie de interstitiële cellen van Cajal en andere enterische zenuwen beschadigt door oxidatieve stress om symptomen te veroorzaken. Andere gebieden van opkomend onderzoek hebben de rol onderzocht van enterische hormonen, afwijkingen in gladde spiercellen, ontstekingsmediatoren, enterische gliacellen en het microbioom van de patiënt als factoren in de pathogenese van DD Wereldwijd zijn symptomen van DD omgekeerd gecorreleerd met glykemische controle. DD is een diagnose van uitsluiting en de bijbehorende omvangrijke, waterige ontlasting reageert vaak niet op conventionele therapie.

Eluxadoline is naar voren gekomen als een door de FDA goedgekeurd medicijn voor de behandeling van IBS-D. Het is een agonist van mu- en kappa-opioïdereceptoren, terwijl het ook een antagonist is van delta-receptoren in de darm. Door deze mechanismen werkt eluxadoline om de peristaltiek te vertragen, terwijl het tegelijkertijd constipatie voorkomt en pijnverlichting biedt aan patiënten met IBS-D. Gezien het succes ervan bij de behandeling van IBS-D, veronderstellen we dat eluxadoline op veilige wijze significante symptoomverlichting zal brengen en de kwaliteit van leven van patiënten met DD zal verbeteren.

Onze studie is een dubbelblinde, placebo-gecontroleerde cross-over opzet om de veiligheid en effectiviteit van eluxadoline bij het verlichten van de symptomen van DD te onderzoeken. Diabetespatiënten ouder dan 18 jaar met diarree waarvoor geen alternatieve onderliggende etiologie is geïdentificeerd, komen in aanmerking voor deelname aan een prerandomisatiefase van vier weken om de basislijnsymptomen te documenteren. Aan het einde van de pre-randomisatieperiode zullen patiënten worden gerandomiseerd naar Experimentele Groep A of Experimentele Groep B. Randomisatie zal worden uitgevoerd door een statisticus en alleen de Temple Pharmacist zal op de hoogte zijn van de groepsopdracht om het onderzoeksgeneesmiddel of placebo te verdelen. De deelnemers krijgen ofwel eluxadoline 100 mg oraal tweemaal daags ofwel een placebo gedurende 42 dagen, voltooien een wash-outperiode van 28 dagen wanneer geen placebo of eluxadoline wordt gegeven, en gaan dan verder met het innemen van ofwel eluxadoline of placebo gedurende nog eens 42 dagen op basis van aan welke experimentele groep ze zijn toegewezen. Gedurende de hele studieperiode houden patiënten een dagelijks ontlastingsdagboek bij, nemen ze deel aan vragenlijsten die worden afgenomen door een studiecoördinator en hebben ze vooraf bepaalde follow-upbezoeken aan het kantoor van de onderzoeksartsen.

Het primaire eindpunt dat wordt vergeleken tussen eluxadoline en placebo is het aantal dagen waarop alle ontlastingsbewegingen voor die dag consistent zijn op de Bristol Stool Scale <5. Secundaire eindpunten zijn verbetering van de Likert-scores van de proefpersoon voor algemene tevredenheid, score op de Diabetes-39- en Facit-D-vragenlijsten en het aantal dagen met fecale incontinentie en nachten met nachtelijke diarree. Onze hypothese is dat eluxadoline in vergelijking met placebo de hierboven beschreven primaire en secundaire eindpunten aanzienlijk zal verbeteren.