Investigação de eluxadolina para diarréia diabética

Mais de 30 milhões de americanos foram diagnosticados com diabetes e as complicações relacionadas representam a 7ª causa mais comum de morte nos Estados Unidos. Dentro do sistema gastrointestinal, a enteropatia diabética pode se manifestar de várias maneiras, das quais a diarreia (DD) pode estar entre as mais debilitantes. Estima-se que a prevalência de DD se aproxime de 20%. Neuropatia autonômica, perda de neurônios nitrérgicos e perda de estimulação de neurônios alfa-adrenérgicos foram postulados como tendo um efeito na motilidade intestinal e na reabsorção de água. Novas pesquisas podem indicar que a hiperglicemia crônica danifica as células intersticiais de Cajal e outros nervos entéricos por meio do estresse oxidativo para causar sintomas. Outras áreas de pesquisa emergentes exploraram o papel dos hormônios entéricos, anormalidades das células musculares lisas, mediadores inflamatórios, células gliais entéricas e o microbioma dos pacientes como fatores na patogênese da DD Globalmente, os sintomas da DD estão inversamente correlacionados com o controle glicêmico. DD é um diagnóstico de exclusão e suas fezes volumosas e aquosas frequentemente não respondem à terapia convencional.

A eluxadolina surgiu como um medicamento aprovado pela FDA para o tratamento da SII-D. É um agonista dos receptores opióides mu e kappa e também um antagonista dos receptores delta no intestino. Por meio desses mecanismos, a eluxadolina age para retardar o peristaltismo enquanto, ao mesmo tempo, previne a constipação e proporciona alívio da dor em pacientes com SII-D. Dado o seu sucesso no tratamento da SII-D, levantamos a hipótese de que a eluxadolina trará com segurança alívio significativo dos sintomas e melhorará a qualidade de vida dos pacientes com DD.

Nosso estudo é um projeto cruzado duplo-cego, controlado por placebo, para investigar a segurança e a eficácia da eluxadolina no alívio dos sintomas da DD. Pacientes diabéticos com mais de 18 anos de idade com diarreia para a qual uma etiologia subjacente alternativa não foi identificada serão elegíveis para participar de uma fase de pré-randomização com duração de quatro semanas para documentar os sintomas basais. Na conclusão do período de pré-randomização, os pacientes serão randomizados para o Grupo Experimental A ou Grupo Experimental B. A randomização será realizada por um estatístico e apenas o Farmacêutico Temple estará ciente da designação do grupo para distribuir o medicamento do estudo ou placebo. Os participantes receberão eluxadolina 100mg por via oral duas vezes ao dia ou placebo correspondente por 42 dias, completarão um período de washout de 28 dias quando nem placebo nem eluxadolina serão administrados e, em seguida, continuarão tomando eluxadolina ou placebo por mais 42 dias com base em qual grupo experimental eles foram designados. Ao longo do período do estudo, os pacientes manterão um diário de fezes diário, participarão de questionários administrados por um coordenador do estudo e terão consultas pré-determinadas de acompanhamento com os médicos do estudo.

O endpoint primário comparado entre eluxadolina e placebo será a proporção de dias em que todos os movimentos intestinais desse dia têm uma consistência na escala de fezes de Bristol <5. Os endpoints secundários serão a melhoria nas pontuações Likert do indivíduo para satisfação global, pontuação nos questionários Diabetes-39 e Facit-D, bem como proporção de dias com incontinência fecal e noites com diarreia noturna. Nossa hipótese é que, em comparação com o placebo, a eluxadolina melhorará significativamente os desfechos primários e secundários descritos acima.