Sympathische mechanismen in de cardiovasculaire en metabolische veranderingen van obesitas

Doorlopende beoordeling (CR, 04/08/2021) Update: verwijdering van de angiotensinereceptorblokkade-arm van het onderzoek

De aanwezigheid van obesitas verhoogt het risico op hypertensie en diabetes, mede door de ontwikkeling van insulineresistentie. Obesitas wordt ook geassocieerd met sympathische activatie en de overkoepelende hypothese is dat sympathische activatie bijdraagt ​​aan insulineresistentie met verslechtering van de vasculaire en metabole acties. Voorlopige studies suggereren dat 1) bloeddruk kan worden genormaliseerd door autonome blokkade bij zwaarlijvige hypertensiva, 2) sympathische activatie biedt geen metabolisch voordeel omdat de toename van het energieverbruik in rust geassocieerd met obesitas het gevolg is van een toename van de vetvrije massa in plaats van sympathische activering. Integendeel, autonome blokkade: 3) Verbetert de insulinegevoeligheid bij zwaarlijvige hypertensiva, 4) Keert hun verstoorde NO-gemedieerde dilatatie om, en 5) Vermindert plasma-isoprostanen, een maat voor oxidatieve stress. Bovendien zijn deze afwijkingen met elkaar verbonden in negatieve feedbackloops, waarbij ontsteking/oxidatieve stress de stikstofmonoxidemechanismen schaadt, wat op zijn beurt de door insuline gemedieerde vasodilatatie vermindert die belangrijk is voor substraatafgifte, en zo bijdraagt ​​aan insulineresistentie; insulineresistentie leidt tot compenserende verhogingen van insulinespiegels, wat bijdraagt ​​aan verdere sympathische activatie. De huidige behandelingsrichtlijnen gaan niet specifiek in op de behandeling van obesitas, hypertensie en richten zich niet op sympathische activatie als eerstelijnsbenadering. Het is daarom belangrijk om te bepalen of het richten van sympathische activering al dan niet unieke voordelen biedt bij de behandeling van obesitas en hypertensie ten opzichte van de huidige benaderingen. De onderzoekers stellen een proof-of-concept mechanistische studie voor waarin de metabole, vasculaire en ontstekingsremmende effecten van sympathische remming, calciumkanaalblokkade en angiotensinereceptorblokkade bij hypertensie met obesitas worden vergeleken. De onderzoekers zullen de hypothesen testen dat sympathische activatie bijdraagt ​​aan 1) metabole insulineresistentie, die de onderdrukking van endogene glucoseproductie en de stimulatie van glucoseopname die normaliter door insuline wordt geleverd, schaadt, 2) vasculaire insulineresistentie, die insuline-gemedieerde vasodilatatie en microvasculaire rekrutering die normaal gesproken de opname van glucose bevorderen, en 3) ontsteking en oxidatieve stress, die bijdragen aan insulineresistentie en hypertensie. De voorgestelde studies zullen de bijdrage van sympathische activatie aan de cardiovasculaire en metabole complicaties van obesitas meten en het mechanistische inzicht verschaffen om te bepalen of dit al dan niet de huidige inspanningen moet ondersteunen om nieuwe therapieën te ontwikkelen die gericht zijn op sympathische activatie voor hypertensie.