Sympatiske mekanismer i kardiovaskulære og metabolske endringer av fedme

Fortsatt gjennomgang (CR, 2021/08/04) Oppdatering: Fjerning av angiotensinreseptorblokkadearmen til studien

Tilstedeværelsen av fedme øker risikoen for hypertensjon og diabetes, delvis på grunn av utviklingen av insulinresistens. Fedme er også assosiert med sympatisk aktivering og den overordnede hypotesen er at sympatisk aktivering bidrar til insulinresistens med svekkelse av dens vaskulære og metabolske virkninger. Foreløpige studier tyder på at 1) Blodtrykket kan normaliseres ved autonom blokade hos overvektige hypertensive, 2) Sympatisk aktivering gir ingen metabolsk fordel fordi økningen i hvileenergiforbruk assosiert med fedme skyldes en økning i fettfri masse snarere enn sympatisk aktivering. Tvert imot, autonom blokade: 3) Forbedrer insulinfølsomheten hos overvektige hypertensive personer, 4) Reverserer deres svekkede NO-mediert utvidelse, og 5) Reduserer plasmaisoprostaner, et mål på oksidativt stress. Videre henger disse unormalitetene sammen i negative tilbakemeldingssløyfer, hvorved betennelse/oksidativt stress svekker nitrogenoksidmekanismene, som igjen reduserer insulinmediert vasodilatasjon som er viktig for substrattilførsel, og dermed bidrar til insulinresistens; insulinresistens fører til kompenserende økninger i insulinnivåer, noe som bidrar til ytterligere sympatisk aktivering. Gjeldende behandlingsretningslinjer tar ikke spesifikt for seg behandling av fedmehypertensjon, og retter seg ikke mot sympatisk aktivering som en førstelinjetilnærming. Det er derfor viktig å avgjøre hvorvidt målretting av sympatisk aktivering gir unike fordeler ved behandling av fedmehypertensjon i forhold til nåværende tilnærminger. Forskerne foreslår en proof-of-concept mekanistisk studie som sammenligner de metabolske, vaskulære og antiinflammatoriske effektene av sympatisk hemming, kalsiumkanalblokkering og angiotensinreseptorblokkering ved fedmehypertensjon. Forskerne skal teste hypotesene om at sympatisk aktivering bidrar til 1) metabolsk insulinresistens, som svekker undertrykkelsen av endogen glukoseproduksjon og stimulering av glukoseopptak som normalt leveres av insulin, 2) vaskulær insulinresistens, som svekker insulinmediert vasodilatasjon og mikrovaskulær rekruttering som normalt fremmer glukoseopptak, og 3) betennelse og oksidativt stress, som bidrar til insulinresistens og hypertensjon. De foreslåtte studiene vil måle bidraget til sympatisk aktivering til de kardiovaskulære og metabolske komplikasjonene av fedme og gi den mekanistiske innsikten for å avgjøre om det bør fremme innsatsen som pågår for å utvikle nye terapier rettet mot sympatisk aktivering for hypertensjon.