Meccanismi simpatici nelle alterazioni cardiovascolari e metaboliche dell'obesità

Revisione continua (CR, 04/08/2021) Aggiornamento: rimozione del braccio del blocco del recettore dell'angiotensina dello studio

La presenza di obesità aumenta il rischio di ipertensione e diabete, in parte a causa dello sviluppo dell'insulino-resistenza. L'obesità è anche associata all'attivazione simpatica e l'ipotesi generale è che l'attivazione simpatica contribuisca all'insulino-resistenza con compromissione delle sue azioni vascolari e metaboliche. Studi preliminari suggeriscono che 1) La pressione arteriosa può essere normalizzata dal blocco autonomico negli ipertesi obesi, 2) L'attivazione simpatica non fornisce alcun beneficio metabolico perché l'aumento del dispendio energetico a riposo associato all'obesità è dovuto a un aumento della massa magra piuttosto che all'attivazione simpatica. Al contrario, il blocco autonomico: 3) migliora la sensibilità all'insulina negli ipertesi obesi, 4) inverte la loro alterata dilatazione NO-mediata e 5) riduce gli isoprostani plasmatici, una misura dello stress ossidativo. Inoltre, queste anomalie sono correlate in circuiti di feedback negativi, per cui l'infiammazione/lo stress ossidativo altera i meccanismi dell'ossido nitrico, che a sua volta riduce la vasodilatazione insulino-mediata importante per la consegna del substrato, contribuendo così alla resistenza all'insulina; la resistenza all'insulina porta ad aumenti compensatori dei livelli di insulina, che contribuiscono a un'ulteriore attivazione simpatica. Le attuali linee guida terapeutiche non affrontano specificamente il trattamento dell'ipertensione da obesità e non prendono di mira l'attivazione simpatica come approccio di prima linea. È importante, quindi, determinare se il targeting dell'attivazione simpatica offra o meno vantaggi unici nel trattamento dell'ipertensione da obesità rispetto agli approcci attuali. I ricercatori propongono uno studio meccanicistico di prova che confronta gli effetti metabolici, vascolari e antinfiammatori dell'inibizione simpatica, del blocco del canale del calcio e del blocco del recettore dell'angiotensina nell'ipertensione dell'obesità. Gli investigatori verificheranno le ipotesi secondo cui l'attivazione simpatica contribuisce a 1) insulino-resistenza metabolica, che compromette la soppressione della produzione endogena di glucosio e la stimolazione dell'assorbimento di glucosio normalmente fornito dall'insulina, 2) insulino-resistenza vascolare, che compromette la vasodilatazione insulino-mediata e microvascolare reclutamento che normalmente promuovono l'assorbimento del glucosio e 3) l'infiammazione e lo stress ossidativo, che contribuiscono all'insulino-resistenza e all'ipertensione. Gli studi proposti misureranno il contributo dell'attivazione simpatica alle complicanze cardiovascolari e metaboliche dell'obesità e forniranno l'intuizione meccanicistica per determinare se dovrebbe promuovere o meno gli sforzi attualmente in corso per sviluppare nuove terapie mirate all'attivazione simpatica per l'ipertensione.