Sympatiske mekanismer i de kardiovaskulære og metaboliske ændringer af fedme

Fortsat gennemgang (CR, 2021/08/04) Opdatering: Fjernelse af undersøgelsens angiotensinreceptorblokadearm

Tilstedeværelsen af ​​fedme øger risikoen for hypertension og diabetes, delvist på grund af udviklingen af ​​insulinresistens. Fedme er også forbundet med sympatisk aktivering, og den overordnede hypotese er, at sympatisk aktivering bidrager til insulinresistens med svækkelse af dens vaskulære og metaboliske handlinger. Foreløbige undersøgelser tyder på, at 1) Blodtrykket kan normaliseres ved autonom blokade hos overvægtige hypertensive patienter, 2) Sympatisk aktivering giver ingen metabolisk fordel, fordi stigningen i hvileenergiforbrug forbundet med fedme skyldes en stigning i fedtfri masse snarere end sympatisk aktivering. Tværtimod autonom blokade: 3) Forbedrer insulinfølsomheden hos overvægtige hypertensive, 4) Vender deres svækkede NO-medierede udvidelse og 5) Reducerer plasmaisoprostaner, et mål for oxidativt stress. Ydermere er disse abnormiteter indbyrdes forbundne i negative feedback-sløjfer, hvorved inflammation/oxidativt stress forringer nitrogenoxidmekanismer, hvilket igen reducerer insulin-medieret vasodilatation, der er vigtig for substratlevering, og dermed bidrager til insulinresistens; insulinresistens fører til kompenserende stigninger i insulinniveauer, hvilket bidrager til yderligere sympatisk aktivering. Nuværende behandlingsretningslinjer omhandler ikke specifikt behandling af fedmehypertension og målretter ikke sympatisk aktivering som en førstelinjetilgang. Det er derfor vigtigt at afgøre, hvorvidt målretning af sympatisk aktivering giver unikke fordele i behandlingen af ​​fedmehypertension i forhold til nuværende tilgange. Forskerne foreslår en proof-of-concept mekanistisk undersøgelse, der sammenligner de metaboliske, vaskulære og anti-inflammatoriske virkninger af sympatisk hæmning, calciumkanalblokade og angiotensinreceptorblokade ved fedmehypertension. Forskerne vil teste hypoteserne om, at sympatisk aktivering bidrager til 1) metabolisk insulinresistens, som hæmmer undertrykkelsen af ​​endogen glukoseproduktion og stimuleringen af ​​glukoseoptagelsen, som normalt leveres af insulin, 2) vaskulær insulinresistens, som hæmmer insulinmedieret vasodilatation og mikrovaskulær rekruttering, der normalt fremmer glukoseoptagelsen, og 3) inflammation og oxidativt stress, som bidrager til insulinresistens og hypertension. De foreslåede undersøgelser vil måle bidraget af sympatisk aktivering til de kardiovaskulære og metaboliske komplikationer af fedme og give den mekanistiske indsigt til at afgøre, om den skal fremme de bestræbelser, der i øjeblikket er i gang med at udvikle nye terapier rettet mod sympatisk aktivering for hypertension.