Een fase 1-2-studie van ST101 bij patiënten met vergevorderde solide tumoren

Inclusiecriteria:

• Inclusiecriteria

  1. In staat en bereid om het geïnformeerde toestemmingsformulier (ICF) te ondertekenen en te voldoen aan het protocol en de beperkingen en beoordelingen daarin.
  2. Man of vrouw ≥18 jaar.
  3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus 0-1.

  4. Moet als volgt een lokaal gevorderde of uitgezaaide niet-operabele tumor hebben:

     1. Voor de dosisescalatie/verkenningsfase van het regime: melanoom, carcinoom of sarcoom
     2. Voor de expansiefase: HR-positief LA/MBC, melanoom, GBM, CRPC
  5. Stemt ermee in om voorafgaand aan de start van de studiebehandeling een nieuw verkregen biopsie van een toegankelijke laesie te verstrekken (als er een biopsie van kan worden gemaakt op basis van de beoordeling van de onderzoeker), en om de biopsie één keer te herhalen tijdens de studiebehandeling. Weefsel verkregen voor de biopsie mag niet eerder zijn bestraald (tenzij progressie na bestraling), maar een nieuwe of progressieve laesie in het stralingsveld is acceptabel. Gearchiveerde biopsieën zijn acceptabel voor GBM-patiënten.

  6. Naar de mening van de onderzoeker heeft de patiënt mogelijk geen klinisch voordeel van, of komt hij op medische gronden niet in aanmerking voor een bepaalde vorm van standaardtherapie, of de patiënt faalde of tolereerde een of meer van de andere antikankertherapieën niet:

     A. Voor de dosisescalatie/onderzoeksfase van het regime zijn maximaal 3 voorgaande lijnen van systemische antikankertherapieën toegestaan. Aangezien dit een FIH-onderzoek is, is het belangrijk dat patiënten niet ongevoelig zijn voor therapeutische interventie vanwege meerdere lijnen van eerdere therapieën.

     A. Voor de uitbreidingsfase: i. HRpos LA/MBC moet zijn gevorderd na eerdere 1-2 op hormonen gebaseerde therapieën. Eerdere behandeling met cycline-afhankelijke kinase 4/6 (CDK4/6)-remmer, zoogdierdoelwit van rapamycine (mTOR)-remmer of chemotherapie is toegestaan ​​als monotherapie of in combinatie ii. Melanoom dat is gevorderd na of tijdens behandeling met een CPI en die 1-2 eerdere therapielijnen hebben gekregen voor hun gevorderde/gemetastaseerde ziekte. Patiënten met een BRAF-gemuteerde ziekte moeten ook één lijn met geschikte gerichte therapie hebben gekregen. iii. Primaire (de novo) GBM die is teruggekeerd of gevorderd (volgens gewijzigde RANO-criteria) na 1 standaardbehandelingsregime (chirurgie, radiotherapie en temozolomidetherapie). Patiënten die tumorbehandelingsvelden ondergaan als aanvulling op eerstelijnstherapie zijn toegestaan.

     iv. CRPC die is gevorderd na eerdere behandeling met taxanen, abirateron en enzalutamide/apalutamide of die deze behandelingen niet verdragen.

  7. Evalueerbare ziekte volgens RECIST 1.1, gemodificeerde RANO of PCWG3 met ten minste één doellaesie
  8. Ziekte die voortschreed op, of niet reageert op, de vorige therapielijn volgens RECIST 1.1, gemodificeerde RANO of PCWG3.
  9. Indien niet menopauzaal of chirurgisch steriel, bereid zijn om ten minste een van de volgende zeer effectieve methoden van anticonceptie toe te passen gedurende ten minste een menstruatiecyclus (van de partner) vóór en gedurende vier maanden na toediening van ST101: (1) totale onthouding van geslachtsgemeenschap met een lid van het andere geslacht; (2) geslachtsgemeenschap met gesteriliseerde mannelijke/gesteriliseerde vrouwelijke partner; (3) gecombineerde (oestrogeen- en progestageen bevattende) of alleen progestageen hormonale anticonceptie geassocieerd met remming van de ovulatie (oraal, parenteraal, transvaginaal of transdermaal) gedurende ten minste 3 opeenvolgende maanden voorafgaand aan de toediening van het onderzoeksproduct; (4) andere aanvaardbare vormen van anticonceptie (condooms, anticonceptiesponsje, pessarium of vaginale ring met zaaddodend middel of crème); (5) gebruik van een intra-uterien anticonceptiemiddel.

  10. Alle eerdere aan kankertherapie gerelateerde bijwerkingen zouden moeten zijn verdwenen tot graad 1 of uitgangswaarde, met uitzondering van alopecia. Levothyroxine is toegestaan ​​voor patiënten die eerder een CPI hebben gekregen en schildklierdisfunctie hebben ervaren.

      Uitsluitingscriteria

  1. Gebruik van kleine moleculen of tyrosinekinaseremmers binnen 2 weken of 5 halfwaardetijden (welke korter is) voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel; chemotherapie, onderzoeksgeneesmiddel of biologische kankertherapie binnen 3 weken voorafgaand aan de eerste dosis studietherapie; nitrosoureum of radio-isotoop binnen 6 weken voorafgaand aan de eerste dosis.
  2. Bekende overgevoeligheid voor ST101 of een van de hulpstoffen.
  3. Basislijn gecorrigeerd interval tussen q- en t-golf op elektrocardiogram (ECG) (QTc) > 480 msec met behulp van de formule van Fredericia.
  4. Symptomatische ascites of pleurale effusie. Een patiënt die klinisch stabiel is na behandeling voor deze aandoeningen (inclusief therapeutische thoraco- of paracentese) komt in aanmerking.
  5. Bekende actieve metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS) en/of carcinomateuze meningitis. Patiënten met eerder behandelde hersenmetastasen mogen deelnemen op voorwaarde dat ze klinisch stabiel zijn gedurende ten minste 4 weken voorafgaand aan deelname aan het onderzoek, geen bewijs hebben van nieuwe of vergrote hersenmetastasen en steroïden niet gebruiken gedurende ten minste 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Dit criterium is niet van toepassing op patiënten in het GBM-cohort.
  6. Aanwezigheid van een andere actieve maligniteit die een andere systemische therapie vereist dan de ziekte die wordt bestudeerd.
  7. Actieve infectie met humaan immunodeficiëntievirus (hiv) en aantal CD4+ T-cellen <350/μl. Patiënten die gedurende ten minste vier weken geen gevestigde ART gebruiken en een detecteerbare hiv-virale lading hebben. Testen is niet vereist om in aanmerking te komen.
  8. Actieve infectie met hepatitis B of hepatitis C, gedefinieerd door een detecteerbare viral load. Testen is niet vereist om in aanmerking te komen.
  9. Actieve auto-immuunziekte of een gedocumenteerde voorgeschiedenis van auto-immuunziekte of -syndroom waarvoor systemische steroïden of immunosuppressiva nodig zijn. Vitiligo of verdwenen astma/atopie bij kinderen zijn uitzonderingen op deze regel. Patiënten die intermitterend gebruik van bronchusverwijders of lokale steroïden nodig hebben, zouden niet van het onderzoek worden uitgesloten. Patiënten met hypothyreoïdie die stabiel is op hormoonvervanging of gecontroleerde diabetes type 1 zullen niet worden uitgesloten van het onderzoek.
  10. Gebruik van systemische corticosteroïden voor de behandeling van inflammatoire of auto-immuunsymptomen binnen 15 dagen of andere immunosuppressiva binnen 30 dagen voorafgaand aan de start van het onderzoek. Inhalatiecorticosteroïden en topische corticosteroïden zijn toegestaan. Tot 10 mg prednison of equivalent per dag is alleen toegestaan ​​als vervangingstherapie voor bijnierinsufficiëntie.
  11. Actieve infectie die systemische therapie vereist.
  12. Actieve immuuntrombocytopenische purpura of andere chronische trombocytopenische aandoening.
  13. Therapeutische antistolling die niet kan worden onderbroken voor een biopsie of een trombo-embolische gebeurtenis heeft gehad in de afgelopen 6 maanden.
  14. Voorgeschiedenis of klinisch bewijs van een chirurgische of medische aandoening waarvan de onderzoeker oordeelt dat deze waarschijnlijk de resultaten van de studie verstoort of een bijkomend risico vormt bij deelname, of waardoor het onwaarschijnlijk is dat de patiënt voldoet aan de studiegerelateerde bezoeken en beoordelingen, met name eventuele voorafgaande bestaande aandoening die de patiënt een extra risico zou opleveren als ze een infusiegerelateerde reactie zouden ervaren, bijv. een snel progressieve of ongecontroleerde ziekte waarbij een belangrijk orgaansysteem betrokken is - vasculair, cardiaal, pulmonair, gastro-intestinaal, gynaecologisch, hematologisch, neurologisch, neoplastisch, renaal, endocriene of een immunodeficiëntie
  15. Niet in staat om te voldoen aan de bezoeken en vereisten van het protocol vanwege een psychiatrische aandoening of middelenmisbruik. Zwanger of borstvoeding gevend of van plan om zwanger te worden of kinderen te verwekken binnen de geplande duur van het onderzoek.

  16. Uitsluitingscriteria voor GBM-cohort:

      a) Elke eerdere behandeling voor GBM anders dan die welke als SOC voor primaire GBM wordt beschouwd, inclusief maar niet beperkt tot het volgende: i. meer dan één lijn adjuvans temozolomide ii. eerdere behandeling met een ander onderzoeksgeneesmiddel iii. eerdere behandeling met bevacizumab (Avastin) of andere vasculair-endotheliale groeifactor (VEGF)-remmers of VEGF-receptorsignaleringsremmers iv. eerdere behandeling met nitrosourea v. eerdere therapie die interstitiële brachytherapie of Gliadel® Wafers (carmustine-implantaten) omvatte b) secundaire GBM (d.w.z. GBM die voortkwam uit een laaggradig diffuus astrocytoom of AA) c) tumor met een klinisch significant massa-effect (> 5 mm middellijnverschuiving) terwijl u een stabiele dosis corticosteroïden gebruikt d) prednison of een equivalente dosis van >10 mg per dag e) bekende voorgeschiedenis van allergie