Uno studio di fase 1-2 su ST101 in pazienti con tumori solidi avanzati

Criterio di inclusione:

• Criterio di inclusione

  1. In grado e disposto a firmare il modulo di consenso informato (ICF) e rispettare il protocollo e le restrizioni e le valutazioni ivi contenute.
  2. Maschio o femmina ≥18 anni di età.
  3. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.

  4. Deve avere un tumore inoperabile localmente avanzato o metastatico come segue:

     1. Per la fase di aumento della dose/esplorazione del regime: melanoma, carcinoma o sarcoma
     2. Per la fase di espansione: LA/MBC HR positivo, melanoma, GBM, CRPC
  5. Accetta di fornire una biopsia appena ottenuta di una lesione accessibile (se può essere sottoposta a biopsia in base alla valutazione dello sperimentatore) prima dell'inizio del trattamento in studio e di ripetere la biopsia una volta durante il trattamento in studio. Il tessuto ottenuto per la biopsia non deve essere stato precedentemente irradiato (a meno che non progredisca dopo l'irradiazione), ma è accettabile una lesione nuova o in progressione nel campo di radiazione. Le biopsie archiviate sono accettabili per i pazienti GBM.

  6. Secondo l'opinione dello sperimentatore, il paziente potrebbe non trarre beneficio clinico da una particolare forma di terapia standard per motivi medici o non è idoneo a tale forma, oppure il paziente ha fallito o non ha tollerato una o più delle altre terapie antitumorali:

     UN. Per la fase di escalation della dose/esplorazione del regime sono consentite fino a 3 linee precedenti di terapie antitumorali sistemiche. Poiché si tratta di uno studio FIH, è importante che i pazienti non siano refrattari all'intervento terapeutico a causa di molteplici linee di terapie precedenti.

     UN. Per la fase di espansione: i. HRpos LA/MBC deve essere progredito dopo 1-2 terapie ormonali precedenti. Il precedente trattamento con un inibitore della chinasi 4/6 ciclina-dipendente (CDK4/6), un inibitore del bersaglio della rapamicina nei mammiferi (mTOR) o chemioterapia è consentito in monoterapia o in combinazione ii. Melanoma che è progredito dopo o durante il trattamento con un CPI e ha ricevuto 1-2 precedenti linee di terapia per la malattia avanzata/metastatica. I pazienti con malattia BRAF mutata dovrebbero anche aver ricevuto una linea di terapia mirata appropriata iii. GBM primario (de novo) che si è ripresentato o è progredito (secondo i criteri RANO modificati) dopo 1 regime di trattamento standard (chirurgia, radioterapia e terapia con temozolomide). Sono ammessi i pazienti sottoposti a campi di trattamento del tumore come adiuvante della terapia di prima linea.

     iv. CRPC che è progredito dopo un precedente trattamento con taxani, abiraterone ed enzalutamide/apalutamide o che sono intolleranti a questi trattamenti.

  7. Malattia valutabile secondo RECIST 1.1, RANO modificato o PCWG3 con almeno una lesione target
  8. Malattia che è progredita o che non risponde alla precedente linea di terapia secondo RECIST 1.1, RANO modificato o PCWG3.
  9. Se non in menopausa o chirurgicamente sterile, disposto a praticare almeno uno dei seguenti metodi altamente efficaci di controllo delle nascite per almeno un ciclo mestruale (del partner) prima e per quattro mesi dopo la somministrazione di ST101: (1) totale astinenza dai rapporti sessuali con un membro del sesso opposto; (2) rapporti sessuali con partner maschio vasectomizzato/donna sterilizzata; (3) contraccezione ormonale combinata (contenente estrogeni e progestinici) o solo progestinica associata all'inibizione dell'ovulazione (orale, parenterale, transvaginale o transdermica) per almeno 3 mesi consecutivi prima della somministrazione del prodotto sperimentale; (4) altre forme accettabili di controllo delle nascite (preservativi, spugna contraccettiva, diaframma o anello vaginale con spermicida o crema); (5) uso di un dispositivo contraccettivo intrauterino.

  10. Tutti i precedenti eventi avversi correlati alla terapia antitumorale dovrebbero essersi risolti al grado 1 o al valore basale ad eccezione dell'alopecia. La levotiroxina è consentita per i pazienti che hanno precedentemente ricevuto un CPI e hanno manifestato disfunzione tiroidea.

      Criteri di esclusione

  1. Uso di una piccola molecola o di un inibitore della tirosina chinasi entro 2 settimane o 5 emivite (qualunque sia più breve) prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio; chemioterapia, farmaco sperimentale o terapia antitumorale biologica entro 3 settimane prima della prima dose della terapia in studio; nitrosourea o radioisotopo entro 6 settimane prima della prima dose.
  2. Ipersensibilità nota a ST101 o ad uno qualsiasi dei suoi eccipienti.
  3. Intervallo basale corretto tra le onde q e t sull'elettrocardiogramma (ECG) (QTc) > 480 msec utilizzando la formula di Fredericia.
  4. Ascite sintomatica o versamento pleurico. Un paziente che è clinicamente stabile dopo il trattamento per queste condizioni (inclusa toraco- o paracentesi terapeutica) è idoneo.
  5. Metastasi attive note del sistema nervoso centrale (SNC) e/o meningite carcinomatosa. I pazienti con metastasi cerebrali precedentemente trattate possono partecipare a condizione che siano clinicamente stabili per almeno 4 settimane prima dell'ingresso nello studio, non abbiano evidenza di metastasi cerebrali nuove o ingrandite e siano senza steroidi per almeno 14 giorni prima della prima dose del farmaco in studio. Questo criterio non si applica ai pazienti della coorte GBM.
  6. Presenza di qualsiasi altro tumore maligno attivo che richieda una terapia sistemica diversa dalla malattia in studio.
  7. Infezione attiva da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) e conta delle cellule T CD4+ <350/μL. Pazienti non sottoposti ad ART stabilita da almeno quattro settimane e con carica virale HIV rilevabile. Il test non è richiesto per l'idoneità.
  8. Infezione attiva da epatite B o epatite C, definita da una carica virale rilevabile. Il test non è richiesto per l'idoneità.
  9. Malattia autoimmune attiva o una storia documentata di malattia o sindrome autoimmune che richiede steroidi sistemici o agenti immunosoppressori. La vitiligine o l'asma/atopia infantile risolta sono eccezioni a questa regola. I pazienti che richiedono l'uso intermittente di broncodilatatori o steroidi topici non sarebbero esclusi dallo studio. I pazienti con ipotiroidismo stabile con terapia ormonale sostitutiva o diabete di tipo 1 controllato non saranno esclusi dallo studio.
  10. Uso di corticosteroidi sistemici per trattare sintomi infiammatori o autoimmuni entro 15 giorni o altri farmaci immunosoppressori entro 30 giorni prima dell'inizio dello studio. Sono consentiti corticosteroidi per via inalatoria e topici. Fino a 10 mg/die di prednisone o equivalente sono consentiti come terapia sostitutiva solo per l'insufficienza surrenalica.
  11. Infezione attiva che richiede una terapia sistemica.
  12. Porpora trombocitopenica immunitaria attiva o altra condizione trombocitopenica cronica.
  13. Anticoagulazione terapeutica che non può essere interrotta per una biopsia o che ha avuto un evento tromboembolico negli ultimi 6 mesi.
  14. Anamnesi o evidenza clinica di qualsiasi condizione chirurgica o medica che lo sperimentatore ritenga possa interferire con i risultati dello studio o rappresentare un rischio aggiuntivo nella partecipazione, o rendere improbabile che il paziente si conformi alle visite e alle valutazioni relative allo studio, in particolare qualsiasi pre- condizione esistente che esporrebbe il paziente a un rischio aggiuntivo qualora manifestasse una reazione correlata all'infusione, ad es. malattia rapidamente progressiva o incontrollata che coinvolge un importante sistema di organi - vascolare, cardiaco, polmonare, gastrointestinale, ginecologico, ematologico, neurologico, neoplastico, renale, endocrino o un'immunodeficienza
  15. Impossibilità di rispettare le visite e i requisiti del protocollo a causa di condizioni psichiatriche o abuso di sostanze. Gravidanza o allattamento o pianificazione di concepire o generare figli entro la durata prevista dello studio.

  16. Criteri di esclusione per la coorte GBM:

      a) Qualsiasi precedente terapia per GBM diversa da quella considerata SOC per GBM primario, incluse ma non limitate a quanto segue: i. più di una linea di temozolomide adiuvante ii. precedente trattamento con un altro farmaco sperimentale iii. precedente trattamento con bevacizumab (Avastin) o altri inibitori del fattore di crescita vascolare-endoteliale (VEGF) o inibitori della segnalazione del recettore VEGF iv. precedente trattamento con nitrosouree v. precedente terapia che includeva brachiterapia interstiziale o Gliadel® Wafers (impianti di carmustina) b) GBM secondario (cioè, GBM che è progredito da astrocitoma diffuso di basso grado o AA) c) tumore con un effetto di massa clinicamente significativo (> spostamento della linea mediana di 5 mm) mentre si assume una dose stabile di corticosteroidi d) prednisone o dose equivalente >10 mg al giorno e) anamnesi nota di allergia