Studie fáze 1-2 ST101 u pacientů s pokročilými solidními nádory

Kritéria pro zařazení:

• Kritéria pro zařazení

  1. Schopný a ochotný podepsat formulář informovaného souhlasu (ICF) a dodržovat protokol a omezení a hodnocení v něm uvedená.
  2. Muž nebo žena ve věku ≥ 18 let.
  3. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.

  4. Musí mít lokálně pokročilý nebo metastatický neoperabilní nádor takto:

     1. Pro fázi eskalace dávky/režimu průzkumu: melanom, karcinom nebo sarkom
     2. Pro fázi expanze: HR pozitivní LA/MBC, melanom, GBM, CRPC
  5. Souhlasí s poskytnutím nově získané biopsie přístupné léze (pokud mohou být biopsie na základě posouzení zkoušejícího) před zahájením studijní léčby a s opakováním biopsie jednou během studijní léčby. Tkáň získaná pro biopsii nesmí být dříve ozařována (pokud neprogreduje po ozáření), ale nová nebo progredující léze v radiačním poli je přijatelná. Archivované biopsie jsou pro pacienty s GBM přijatelné.

  6. Podle názoru zkoušejícího nemusí mít pacient klinický prospěch z určité formy standardní terapie nebo pro ni není způsobilý z lékařských důvodů, nebo pacient selhal nebo netoleroval jednu nebo více jiných protinádorových terapií:

     A. Pro fázi eskalace dávky/režimu průzkumu jsou povoleny až 3 předchozí řady systémových protinádorových terapií. Vzhledem k tomu, že se jedná o studii FIH, je důležité, aby pacienti nebyli odolní vůči terapeutické intervenci kvůli několika liniím předchozích terapií.

     A. Pro fázi expanze: i. HRpos LA/MBC musí progredovat po předchozích 1-2 hormonálních terapiích. Předchozí léčba inhibitorem cyklin-dependentní kinázy 4/6 (CDK4/6), inhibitorem savčího cíle rapamycinu (mTOR) nebo chemoterapií je povolena jako monoterapie nebo v kombinaci ii. Melanom, který progredoval po léčbě CPI nebo během ní a dostal 1–2 předchozí linie terapie pokročilého/metastatického onemocnění. Pacienti, kteří mají mutované onemocnění BRAF, by také měli dostat jednu řadu vhodné cílené terapie iii. Primární (de novo) GBM, který se opakoval nebo progredoval (podle modifikovaných kritérií RANO) po 1 standardním léčebném režimu (chirurgie, radioterapie a terapie temozolomidem). Pacienti, kteří podstoupili léčbu nádorů jako adjuvans k terapii první linie, jsou povoleni.

     iv. CRPC, které progredovalo po předchozí léčbě taxany, abirateronem a enzalutamidem/apalutamidem nebo které tyto léčby netolerují.

  7. Hodnotitelné onemocnění podle RECIST 1.1, modifikované RANO nebo PCWG3 s alespoň jednou cílovou lézí
  8. Onemocnění, které progredovalo nebo nereaguje na předchozí linii terapie podle RECIST 1.1, modifikované RANO nebo PCWG3.
  9. Pokud není menopauzální nebo chirurgicky sterilní, ochotný praktikovat alespoň jednu z následujících vysoce účinných metod antikoncepce po dobu alespoň (partnerova) menstruačního cyklu před a po dobu čtyř měsíců po podání ST101: (1) úplná abstinence od pohlavního styku s příslušník opačného pohlaví; (2) pohlavní styk s vasektomií muže/sterilizované partnerky; (3) kombinovaná (obsahující estrogen a progestogen) nebo pouze gestagenní hormonální antikoncepce spojená s inhibicí ovulace (orální, parenterální, transvaginální nebo transdermální) po dobu alespoň 3 po sobě jdoucích měsíců před podáním zkoumaného přípravku; (4) jiné přijatelné formy antikoncepce (kondomy, antikoncepční houba, bránice nebo vaginální kroužek se spermicidem nebo krémem); (5) použití nitroděložního antikoncepčního tělíska.

  10. Všechny předchozí nežádoucí účinky související s protinádorovou terapií by měly vymizet na stupeň 1 nebo výchozí hodnotu s výjimkou alopecie. Levothyroxin je povolen u pacientů, kteří dříve dostávali CPI a měli dysfunkci štítné žlázy.

      Kritéria vyloučení

  1. Použití malé molekuly nebo inhibitoru tyrosinkinázy během 2 týdnů nebo 5 poločasů (podle toho, co je kratší) před první dávkou studovaného léku; chemoterapie, zkoumaný lék nebo biologická léčba rakoviny během 3 týdnů před první dávkou studijní terapie; nitrosomočovina nebo radioizotop během 6 týdnů před první dávkou.
  2. Známá přecitlivělost na ST101 nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku.
  3. Interval korigovaný na základní linii mezi vlnou q at na elektrokardiogramu (EKG) (QTc) > 480 ms pomocí Fredericiina vzorce.
  4. Symptomatický ascites nebo pleurální výpotek. Vhodný je pacient, který je klinicky stabilní po léčbě těchto stavů (včetně terapeutické torako- nebo paracentézy).
  5. Známé aktivní metastázy centrálního nervového systému (CNS) a/nebo karcinomatózní meningitida. Pacienti s dříve léčenými mozkovými metastázami se mohou zúčastnit za předpokladu, že jsou klinicky stabilní alespoň 4 týdny před vstupem do studie, nemají žádné známky nových nebo zvětšujících se mozkových metastáz a jsou bez steroidů alespoň 14 dní před první dávkou studovaného léku. Toto kritérium se nevztahuje na pacienty v kohortě GBM.
  6. Přítomnost jakékoli jiné aktivní malignity vyžadující systémovou léčbu, kromě studovaného onemocnění.
  7. Aktivní infekce virem lidské imunodeficience (HIV) a počet CD4+ T-buněk <350/μl. Pacienti, kteří nejsou na ART po dobu alespoň čtyř týdnů a mají detekovatelnou virovou zátěž HIV. Testování není vyžadováno pro způsobilost.
  8. Aktivní infekce hepatitidou B nebo hepatitidou C, definovaná detekovatelnou virovou zátěží. Testování není vyžadováno pro způsobilost.
  9. Aktivní autoimunitní onemocnění nebo zdokumentovaná anamnéza autoimunitního onemocnění nebo syndromu, které vyžadují systémové steroidy nebo imunosupresiva. Vitiligo nebo vyřešené dětské astma/atopie jsou výjimkou z tohoto pravidla. Pacienti vyžadující intermitentní užívání bronchodilatátorů nebo topických steroidů nebudou ze studie vyloučeni. Pacienti s hypotyreózou, která je stabilní na hormonální substituci nebo kontrolovaným diabetem 1. typu, nebudou ze studie vyloučeni.
  10. Použití systémových kortikosteroidů k ​​léčbě zánětlivých nebo autoimunitních symptomů během 15 dnů nebo jiných imunosupresivních léků během 30 dnů před zahájením studie. Inhalační a topické kortikosteroidy jsou povoleny. Až 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentu je povoleno jako substituční terapie pouze pro adrenální insuficienci.
  11. Aktivní infekce vyžadující systémovou léčbu.
  12. Aktivní imunitní trombocytopenická purpura nebo jiný chronický trombocytopenický stav.
  13. Terapeutická antikoagulace, která nemůže být přerušena kvůli biopsii nebo měla tromboembolickou příhodu během posledních 6 měsíců.
  14. Anamnéza nebo klinický důkaz jakéhokoli chirurgického nebo zdravotního stavu, o kterém zkoušející usoudí, že pravděpodobně naruší výsledky studie nebo představuje další riziko při účasti, nebo je nepravděpodobné, že by pacient dodržel návštěvy a hodnocení související se studií, zejména jakákoli před stávající stav, který by pacienta vystavil dalšímu riziku, pokud by u něj došlo k reakci související s infuzí, např. rychle progredující nebo nekontrolované onemocnění zahrnující hlavní orgánový systém – cévní, srdeční, plicní, gastrointestinální, gynekologické, hematologické, neurologické, neoplastické, ledvinové, endokrinní nebo imunodeficience
  15. Neschopnost dodržet návštěvy a požadavky protokolu kvůli psychiatrickému stavu nebo zneužívání návykových látek. Těhotné nebo kojící nebo plánující početí nebo otce během plánované doby trvání studie.

  16. Kritéria vyloučení pro kohortu GBM:

      a) Jakákoli předchozí léčba GBM jiná než ta, která je považována za SOC pro primární GBM, včetně, ale bez omezení na následující: i. více než jedna řada adjuvans temozolomidu ii. předchozí léčba jiným hodnoceným lékem iii. předchozí léčba bevacizumabem (Avastin) nebo jinými inhibitory vaskulárního endoteliálního růstového faktoru (VEGF) nebo inhibitory signalizace VEGF receptorů iv. předchozí léčba nitrosomočovinami v. předchozí léčba, která zahrnovala intersticiální brachyterapii nebo Gliadel® Wafers (karmustinové implantáty) b) sekundární GBM (tj. GBM, který progredoval z difuzního astrocytomu nízkého stupně nebo AA) c) nádor s klinicky významným hromadným efektem (> posun střední čáry o 5 mm) při stabilní dávce kortikosteroidů d) prednison nebo ekvivalentní dávka >10 mg denně e) známá alergie v anamnéze