Um estudo de fase 1-2 de ST101 em pacientes com tumores sólidos avançados

Critério de inclusão:

• Critério de inclusão

  1. Capaz e disposto a assinar o formulário de consentimento informado (TCLE) e cumprir o protocolo e as restrições e avaliações nele contidas.
  2. Homem ou mulher ≥18 anos de idade.
  3. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.

  4. Deve ter um tumor inoperável localmente avançado ou metastático como segue:

     1. Para a fase de escalonamento de dose/exploração do regime: melanoma, carcinoma ou sarcoma
     2. Para a fase de expansão: HR positivo LA/MBC, melanoma, GBM, CRPC
  5. Concorda em fornecer uma biópsia recém-obtida de uma lesão acessível (se puder ser biopsiada com base na avaliação do investigador) antes do início do tratamento do estudo e em repetir a biópsia uma vez durante o tratamento do estudo. O tecido obtido para a biópsia não deve ser previamente irradiado (a menos que progrida após a irradiação), mas uma lesão nova ou progressiva no campo de radiação é aceitável. Biópsias arquivadas são aceitáveis ​​para pacientes com GBM.

  6. Na opinião do investigador, o paciente pode não obter benefício clínico de, ou é inelegível para, uma forma particular de terapia padrão por motivos médicos, ou o paciente falhou ou não tolerou uma ou mais das outras terapias anticancerígenas:

     a. Para a fase de escalonamento de dose/exploração do regime, são permitidas até 3 linhas anteriores de terapias anticancerígenas sistêmicas. Como este é um estudo FIH, é importante que os pacientes não sejam refratários à intervenção terapêutica devido a múltiplas linhas de terapias anteriores.

     a. Para a fase de expansão: i. HRpos LA/MBC deve ter progredido após 1-2 terapias hormonais anteriores. O tratamento prévio com inibidor da quinase 4/6 dependente de ciclina (CDK4/6), inibidor do alvo mamífero da rapamicina (mTOR) ou quimioterapia é permitido como monoterapia ou em combinação ii. Melanoma que progrediu após ou durante o tratamento com um CPI e recebeu 1-2 linhas anteriores de terapia para sua doença avançada/metastática. Pacientes com doença com mutação BRAF também devem ter recebido uma linha de terapia direcionada apropriada iii. GBM primário (de novo) que recorreu ou progrediu (de acordo com os critérios RANO modificados) após 1 regime de tratamento padrão (cirurgia, radioterapia e terapia com temozolomida). Pacientes submetidos a campos de tratamento de tumor como adjuvante à terapia de primeira linha são permitidos.

     4. CRPC que progrediu após tratamento anterior com taxanos, abiraterona e enzalutamida/apalutamida ou que são intolerantes a esses tratamentos.

  7. Doença avaliável por RECIST 1.1, RANO modificado ou PCWG3 com pelo menos uma lesão alvo
  8. Doença que progrediu ou não responde à linha anterior de terapia por RECIST 1.1, RANO modificado ou PCWG3.
  9. Se não estiver na menopausa ou for cirurgicamente estéril, disposto a praticar pelo menos um dos seguintes métodos altamente eficazes de controle de natalidade por pelo menos um ciclo menstrual (do parceiro) antes e por quatro meses após a administração do ST101: (1) abstinência total de relações sexuais com um membro do sexo oposto; (2) relação sexual com parceira vasectomizada/parceira esterilizada; (3) contracepção hormonal combinada (contendo estrogênio e progestagênio) ou somente progestagênio associada à inibição da ovulação (oral, parenteral, transvaginal ou transdérmica) por pelo menos 3 meses consecutivos antes da administração do produto experimental; (4) outras formas aceitáveis ​​de controle de natalidade (preservativos, esponja anticoncepcional, diafragma ou anel vaginal com espermicida ou creme); (5) uso de dispositivo anticoncepcional intrauterino.

  10. Todos os eventos adversos anteriores relacionados à terapia anticancerígena devem ter sido resolvidos para grau 1 ou valor basal, com exceção da alopecia. A levotiroxina é permitida para pacientes que receberam anteriormente um CPI e apresentaram disfunção tireoidiana.

      Critério de exclusão

  1. Uso de molécula pequena ou inibidor de tirosina quinase dentro de 2 semanas ou 5 meias-vidas (o que for mais curto) antes da primeira dose do medicamento do estudo; quimioterapia, medicamento em investigação ou terapia biológica de câncer dentro de 3 semanas antes da primeira dose da terapia em estudo; nitrosourea ou radioisótopo dentro de 6 semanas antes da primeira dose.
  2. Hipersensibilidade conhecida ao ST101 ou a qualquer um de seus excipientes.
  3. Intervalo corrigido da linha de base entre as ondas q e t no eletrocardiograma (ECG) (QTc) > 480 ms usando a fórmula de Fredericia.
  4. Ascite sintomática ou derrame pleural. Um paciente clinicamente estável após o tratamento para essas condições (incluindo toraco- ou paracentese terapêutica) é elegível.
  5. Metástases ativas conhecidas do sistema nervoso central (SNC) e/ou meningite carcinomatosa. Pacientes com metástases cerebrais previamente tratadas podem participar desde que estejam clinicamente estáveis ​​por pelo menos 4 semanas antes da entrada no estudo, não tenham evidência de metástases cerebrais novas ou crescentes e estejam sem esteroides por pelo menos 14 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo. Este critério não se aplica a pacientes da coorte GBM.
  6. Presença de qualquer outra malignidade ativa que requeira terapia sistêmica diferente da doença em estudo.
  7. Infecção ativa pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) e contagem de células T CD4+ <350/μL. Pacientes sem TARV estabelecida há pelo menos quatro semanas e com carga viral de HIV detectável. O teste não é necessário para elegibilidade.
  8. Infecção ativa com hepatite B ou hepatite C, definida por uma carga viral detectável. O teste não é necessário para elegibilidade.
  9. Doença autoimune ativa ou história documentada de doença ou síndrome autoimune que requer esteroides sistêmicos ou agentes imunossupressores. Vitiligo ou asma/atopia infantil resolvida são exceções a essa regra. Pacientes que necessitam de uso intermitente de broncodilatadores ou esteróides tópicos não seriam excluídos do estudo. Pacientes com hipotireoidismo estável na reposição hormonal ou diabetes tipo 1 controlado não serão excluídos do estudo.
  10. Uso de corticosteroides sistêmicos para tratar sintomas inflamatórios ou autoimunes em até 15 dias ou outras drogas imunossupressoras em até 30 dias antes do início do estudo. Corticosteroides inalatórios e tópicos são permitidos. Até 10 mg/dia de prednisona ou equivalente é permitido como terapia de reposição apenas para insuficiência adrenal.
  11. Infecção ativa que requer terapia sistêmica.
  12. Púrpura trombocitopênica imune ativa ou outra condição trombocitopênica crônica.
  13. Anticoagulação terapêutica que não pode ser interrompida para biópsia ou teve um evento tromboembólico nos últimos 6 meses.
  14. História ou evidência clínica de qualquer condição cirúrgica ou médica que o investigador julgue como provável que interfira nos resultados do estudo ou represente um risco adicional na participação, ou torne improvável que o paciente cumpra as visitas e avaliações relacionadas ao estudo, particularmente qualquer pré- condição existente que colocaria o paciente em risco adicional caso ele apresentasse uma reação relacionada à infusão, por exemplo, doença rapidamente progressiva ou descontrolada envolvendo um sistema de órgão principal - vascular, cardíaco, pulmonar, gastrointestinal, ginecológico, hematológico, neurológico, neoplásico, renal, endócrina, ou uma imunodeficiência
  15. Incapaz de cumprir as visitas e requisitos do protocolo devido a condição psiquiátrica ou abuso de substâncias. Grávida ou amamentando ou planejando conceber ou ter filhos dentro da duração projetada do estudo.

  16. Critérios de Exclusão para Coorte GBM:

      a) Qualquer terapia anterior para GBM que não seja considerada SOC para GBM primário, incluindo, mas não se limitando ao seguinte: i. mais de uma linha de adjuvante temozolomida ii. tratamento anterior com outro medicamento experimental iii. tratamento prévio com bevacizumabe (Avastin) ou outros inibidores do fator de crescimento vascular endotelial (VEGF) ou inibidores da sinalização do receptor de VEGF iv. tratamento prévio com nitrosoureas v. terapia anterior que incluiu braquiterapia intersticial ou Gliadel® Wafers (implantes de carmustina) b) GBM secundário (ou seja, GBM que progrediu de astrocitoma difuso de baixo grau ou AA) c) tumor com efeito de massa clinicamente significativo (> desvio de 5 mm na linha média) durante o uso de dose estável de corticosteroide d) prednisona ou dose equivalente >10mg por dia e) história conhecida de alergia