Un estudio de fase 1-2 de ST101 en pacientes con tumores sólidos avanzados

Criterios de inclusión:

• Criterios de inclusión

  1. Capaz y dispuesto a firmar el formulario de consentimiento informado (ICF) y cumplir con el protocolo y las restricciones y evaluaciones en él.
  2. Hombre o mujer ≥18 años de edad.
  3. Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0-1.

  4. Debe tener un tumor inoperable localmente avanzado o metastásico de la siguiente manera:

     1. Para la fase de escalamiento de dosis/exploración del régimen: melanoma, carcinoma o sarcoma
     2. Para la fase de expansión: HR positivo LA/MBC, melanoma, GBM, CRPC
  5. Acepta proporcionar una biopsia recién obtenida de una lesión accesible (si se puede realizar una biopsia según la evaluación del investigador) antes del inicio del tratamiento del estudio y repetir la biopsia una vez durante el tratamiento del estudio. El tejido obtenido para la biopsia no debe irradiarse previamente (a menos que progrese después de la irradiación), pero es aceptable una lesión nueva o progresiva en el campo de radiación. Las biopsias archivadas son aceptables para pacientes con GBM.

  6. En opinión del investigador, es posible que el paciente no obtenga un beneficio clínico de, o no sea elegible para, una forma particular de terapia estándar por motivos médicos, o que el paciente fracasó o no toleró una o más de otras terapias contra el cáncer:

     a. Para la fase de escalamiento de dosis/exploración del régimen, se permiten hasta 3 líneas previas de terapias anticancerosas sistémicas. Dado que este es un estudio FIH, es importante que los pacientes no sean refractarios a la intervención terapéutica debido a múltiples líneas de terapias anteriores.

     a. Para la fase de expansión: i. HRpos LA/MBC debe haber progresado después de 1-2 terapias anteriores basadas en hormonas. Se permite el tratamiento previo con un inhibidor de la cinasa dependiente de ciclina 4/6 (CDK4/6), un inhibidor de la diana de rapamicina en mamíferos (mTOR) o quimioterapia como monoterapia o en combinación ii. Melanoma que ha progresado después o durante el tratamiento con un CPI y ha recibido 1-2 líneas de terapia previas para su enfermedad avanzada/metastásica. Los pacientes que tienen la enfermedad mutada en BRAF también deberían haber recibido una línea de terapia dirigida adecuada iii. GBM primario (de novo) que recidivó o progresó (según los criterios RANO modificados) después de 1 régimen de tratamiento estándar (cirugía, radioterapia y terapia con temozolomida). Se permiten pacientes que se someten a campos de tratamiento de tumores como adyuvante a la terapia de primera línea.

     IV. CPRC que ha progresado tras tratamiento previo con taxanos, abiraterona y enzalutamida/apalutamida o que son intolerantes a estos tratamientos.

  7. Enfermedad evaluable según RECIST 1.1, RANO modificado o PCWG3 con al menos una lesión diana
  8. Enfermedad que progresó o no responde a la línea de terapia anterior según RECIST 1.1, RANO modificado o PCWG3.
  9. Si no es menopáusica o estéril quirúrgicamente, está dispuesto a practicar al menos uno de los siguientes métodos anticonceptivos altamente efectivos durante al menos un ciclo menstrual (de la pareja) antes y durante cuatro meses después de la administración de ST101: (1) abstinencia total de relaciones sexuales con un miembro del sexo opuesto; (2) relaciones sexuales con una pareja masculina vasectomizada/mujer esterilizada; (3) anticoncepción hormonal combinada (que contiene estrógeno y progestágeno) o solo progestágeno asociada con la inhibición de la ovulación (oral, parenteral, transvaginal o transdérmica) durante al menos 3 meses consecutivos antes de la administración del producto en investigación; (4) otras formas aceptables de control de la natalidad (preservativos, esponja anticonceptiva, diafragma o anillo vaginal con espermicida o crema); (5) uso de un dispositivo anticonceptivo intrauterino.

  10. Todos los eventos adversos previos relacionados con la terapia contra el cáncer deberían haberse resuelto al grado 1 o al valor inicial, con la excepción de la alopecia. La levotiroxina está permitida para pacientes que recibieron previamente un CPI y experimentaron disfunción tiroidea.

      Criterio de exclusión

  1. Uso de una molécula pequeña o un inhibidor de la tirosina quinasa dentro de las 2 semanas o 5 semividas (lo que sea más corto) antes de la primera dosis del fármaco del estudio; quimioterapia, fármaco en investigación o terapia biológica contra el cáncer dentro de las 3 semanas anteriores a la primera dosis de la terapia del estudio; nitrosourea o radioisótopo dentro de las 6 semanas anteriores a la primera dosis.
  2. Hipersensibilidad conocida a ST101 o a alguno de sus excipientes.
  3. Intervalo corregido de referencia entre las ondas q y t en el electrocardiograma (ECG) (QTc) > 480 ms utilizando la fórmula de Fredericia.
  4. Ascitis sintomática o derrame pleural. Un paciente que está clínicamente estable después del tratamiento de estas afecciones (incluida la toraco o paracentesis terapéutica) es elegible.
  5. Metástasis activas conocidas del sistema nervioso central (SNC) y/o meningitis carcinomatosa. Los pacientes con metástasis cerebrales previamente tratadas pueden participar siempre que estén clínicamente estables durante al menos 4 semanas antes del ingreso al estudio, no tengan evidencia de metástasis cerebrales nuevas o en aumento y no hayan tomado esteroides durante al menos 14 días antes de la primera dosis del fármaco del estudio. Este criterio no se aplica a los pacientes de la cohorte GBM.
  6. Presencia de cualquier otra neoplasia maligna activa que requiera tratamiento sistémico diferente a la enfermedad en estudio.
  7. Infección activa por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y recuento de células T CD4+ <350/μL. Pacientes que no hayan recibido TAR establecido durante al menos cuatro semanas y que tengan una carga viral del VIH detectable. No se requieren pruebas para la elegibilidad.
  8. Infección activa por hepatitis B o hepatitis C, definida por una carga viral detectable. No se requieren pruebas para la elegibilidad.
  9. Enfermedad autoinmune activa o antecedentes documentados de enfermedad o síndrome autoinmune que requiera esteroides sistémicos o agentes inmunosupresores. El vitíligo o el asma/atopia infantil resuelta son excepciones a esta regla. Los pacientes que requieran el uso intermitente de broncodilatadores o esteroides tópicos no serán excluidos del estudio. Los pacientes con hipotiroidismo estable con reemplazo hormonal o diabetes tipo 1 controlada no serán excluidos del estudio.
  10. Uso de corticoides sistémicos para tratar síntomas inflamatorios o autoinmunes dentro de los 15 días u otros fármacos inmunosupresores dentro de los 30 días previos al inicio del estudio. Se permiten los corticosteroides inhalados y tópicos. Se permiten hasta 10 mg/día de prednisona o equivalente como terapia de reemplazo solo para la insuficiencia suprarrenal.
  11. Infección activa que requiere tratamiento sistémico.
  12. Púrpura trombocitopénica inmune activa u otra condición trombocitopénica crónica.
  13. Anticoagulación terapéutica que no se puede interrumpir para una biopsia o tuvo un evento tromboembólico en los últimos 6 meses.
  14. Antecedentes o evidencia clínica de cualquier afección quirúrgica o médica que el investigador considere probable que interfiera con los resultados del estudio o que suponga un riesgo adicional para participar, o que haga que el paciente sea poco probable que cumpla con las visitas y evaluaciones relacionadas con el estudio, en particular cualquier condición existente que pondría al paciente en un riesgo adicional si experimenta una reacción relacionada con la infusión, por ejemplo, enfermedad rápidamente progresiva o no controlada que involucra un sistema de órganos principal: vascular, cardíaco, pulmonar, gastrointestinal, ginecológico, hematológico, neurológico, neoplásico, renal, endocrino, o una inmunodeficiencia
  15. Incapaz de cumplir con las visitas y requisitos del protocolo por condición psiquiátrica o abuso de sustancias. Embarazada o amamantando o planeando concebir o engendrar hijos dentro de la duración proyectada del estudio.

  16. Criterios de exclusión para la cohorte GBM:

      a) Cualquier terapia previa para GBM que no sea la que se considera SOC para GBM primario, incluidos, entre otros, los siguientes: i. más de una línea de temozolomida adyuvante ii. tratamiento previo con otro fármaco en investigación iii. tratamiento previo con bevacizumab (Avastin) u otros inhibidores del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) o inhibidores de la señalización del receptor de VEGF iv. tratamiento previo con nitrosoureas versus terapia previa que incluyó braquiterapia intersticial o Gliadel® Wafers (implantes de carmustina) b) GBM secundario (es decir, GBM que progresó de astrocitoma difuso de bajo grado o AA) c) tumor con un efecto de masa clínicamente significativo (> desplazamiento de la línea media de 5 mm) mientras toma una dosis estable de corticosteroides d) prednisona o dosis equivalente de >10 mg por día e) antecedentes conocidos de alergia