Eine Phase-1-2-Studie zu ST101 bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren

Einschlusskriterien:

• Einschlusskriterien

  1. In der Lage und bereit, das Einwilligungsformular (ICF) zu unterzeichnen und das Protokoll und die darin enthaltenen Einschränkungen und Bewertungen einzuhalten.
  2. Männlich oder weiblich ≥18 Jahre alt.
  3. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.

  4. Muss einen lokal fortgeschrittenen oder metastasierten inoperablen Tumor wie folgt haben:

     1. Für die Dosiseskalations-/Behandlungsphase: Melanom, Karzinom oder Sarkom
     2. Für die Expansionsphase: HR-positiv LA/MBC, Melanom, GBM, CRPC
  5. Stimmt zu, vor Beginn der Studienbehandlung eine neu erhaltene Biopsie einer zugänglichen Läsion bereitzustellen (sofern sie nach Einschätzung des Prüfarztes biopsiert werden kann) und die Biopsie während der Studienbehandlung einmal zu wiederholen. Für die Biopsie entnommenes Gewebe darf nicht vorher bestrahlt werden (es sei denn, es schreitet nach der Bestrahlung fort), aber eine neue oder fortschreitende Läsion im Bestrahlungsfeld ist akzeptabel. Archivierte Biopsien sind für GBM-Patienten akzeptabel.

  6. Nach Ansicht des Prüfarztes hat der Patient aus medizinischen Gründen möglicherweise keinen klinischen Nutzen aus einer bestimmten Form der Standardtherapie oder ist für diese nicht geeignet, oder der Patient hat eine oder mehrere andere Krebstherapien versagt oder nicht vertragen:

     A. Für die Dosiseskalations-/Behandlungsphase sind bis zu 3 vorangegangene Linien systemischer Krebstherapien erlaubt. Da es sich um eine FIH-Studie handelt, ist es wichtig, dass die Patienten aufgrund mehrerer Linien früherer Therapien nicht therapieresistent sind.

     A. Für die Expansionsphase: i. HRpos LA/MBC muss nach vorangegangenen 1-2 hormonbasierten Therapien fortgeschritten sein. Eine vorangegangene Behandlung mit Cyclin-abhängiger Kinase 4/6 (CDK4/6)-Inhibitor, Säugetier-Target-of-Rapamycin (mTOR)-Inhibitor oder Chemotherapie ist als Monotherapie oder in Kombination zulässig ii. Melanom, das nach oder während der Behandlung mit einem CPI fortgeschritten ist und 1-2 vorherige Therapielinien für seine fortgeschrittene/metastatische Erkrankung erhalten hat. Patienten mit BRAF-mutierter Erkrankung sollten auch eine Linie einer geeigneten zielgerichteten Therapie erhalten haben iii. Primäres (de novo) GBM, das nach 1 Standardbehandlungsschema (Operation, Strahlentherapie und Temozolomid-Therapie) wieder aufgetreten ist oder fortgeschritten ist (gemäß modifizierten RANO-Kriterien). Patienten, die sich einer Tumorbehandlung als Adjuvans zur Erstlinientherapie unterziehen, sind erlaubt.

     iv. CRPC, das nach vorheriger Behandlung mit Taxanen, Abirateron und Enzalutamid/Apalutamid fortgeschritten ist oder die diese Behandlungen nicht vertragen.

  7. Auswertbare Krankheit gemäß RECIST 1.1, modifiziertem RANO oder PCWG3 mit mindestens einer Zielläsion
  8. Krankheit, die unter der vorherigen Therapielinie gemäß RECIST 1.1, modifiziertem RANO oder PCWG3 fortgeschritten ist oder nicht darauf anspricht.
  9. Wenn nicht in der Menopause oder chirurgisch sterilisiert, bereit, mindestens eine der folgenden hochwirksamen Methoden der Empfängnisverhütung für mindestens einen (Partner-)Menstruationszyklus vor und für vier Monate nach der ST101-Verabreichung zu praktizieren: (1) vollständige Abstinenz von Geschlechtsverkehr mit a Mitglied des anderen Geschlechts; (2) Geschlechtsverkehr mit einem vasektomierten männlichen/sterilisierten weiblichen Partner; (3) kombinierte (Östrogen- und Gestagen enthaltende) oder reine Gestagen-hormonelle Kontrazeption in Verbindung mit Ovulationshemmung (oral, parenteral, transvaginal oder transdermal) für mindestens 3 aufeinanderfolgende Monate vor der Verabreichung des Prüfpräparats; (4) andere akzeptable Formen der Empfängnisverhütung (Kondome, Verhütungsschwamm, Diaphragma oder Vaginalring mit Spermizid oder Creme); (5) Verwendung eines intrauterinen Kontrazeptivums.

  10. Alle früheren unerwünschten Ereignisse im Zusammenhang mit einer Krebstherapie sollten auf Grad 1 oder den Ausgangswert abgeklungen sein, mit Ausnahme von Alopezie. Levothyroxin ist für Patienten zugelassen, die zuvor einen CPI erhalten haben und eine Schilddrüsenfunktionsstörung hatten.

      Ausschlusskriterien

  1. Anwendung von niedermolekularen oder Tyrosinkinase-Inhibitoren innerhalb von 2 Wochen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, was kürzer ist) vor der ersten Dosis des Studienmedikaments; Chemotherapie, Prüfpräparat oder biologische Krebstherapie innerhalb von 3 Wochen vor der ersten Dosis der Studientherapie; Nitrosoharnstoff oder Radioisotop innerhalb von 6 Wochen vor der ersten Dosis.
  2. Bekannte Überempfindlichkeit gegen ST101 oder einen seiner Hilfsstoffe.
  3. Basislinienkorrigiertes Intervall zwischen q- und t-Welle im Elektrokardiogramm (EKG) (QTc) > 480 ms unter Verwendung der Fredericia-Formel.
  4. Symptomatischer Aszites oder Pleuraerguss. Ein Patient, der nach der Behandlung dieser Erkrankungen (einschließlich therapeutischer Thorako- oder Parazentese) klinisch stabil ist, ist teilnahmeberechtigt.
  5. Bekannte Metastasen des aktiven Zentralnervensystems (ZNS) und/oder karzinomatöse Meningitis. Patienten mit vorbehandelten Hirnmetastasen können teilnehmen, sofern sie mindestens 4 Wochen vor Studieneintritt klinisch stabil sind, keine Hinweise auf neue oder sich vergrößernde Hirnmetastasen haben und vor der ersten Dosis des Studienmedikaments mindestens 14 Tage lang keine Steroide erhalten haben. Dieses Kriterium gilt nicht für Patienten der GBM-Kohorte.
  6. Vorhandensein einer anderen aktiven Malignität, die eine systemische Therapie erfordert, außer der zu untersuchenden Krankheit.
  7. Aktive Infektion mit dem Human Immunodeficiency Virus (HIV) und CD4+ T-Zellzahl <350/μl. Patienten, die seit mindestens vier Wochen keine etablierte ART erhalten und eine nachweisbare HIV-Viruslast aufweisen. Eine Prüfung ist für die Eignung nicht erforderlich.
  8. Aktive Infektion mit Hepatitis B oder Hepatitis C, definiert durch eine nachweisbare Viruslast. Eine Prüfung ist für die Eignung nicht erforderlich.
  9. Aktive Autoimmunerkrankung oder eine dokumentierte Vorgeschichte einer Autoimmunerkrankung oder eines Syndroms, das systemische Steroide oder immunsuppressive Mittel erfordert. Vitiligo oder abgeklungenes Asthma/Atopie im Kindesalter sind Ausnahmen von dieser Regel. Patienten, die eine intermittierende Anwendung von Bronchodilatatoren oder topischen Steroiden benötigen, würden nicht von der Studie ausgeschlossen. Patienten mit einer durch Hormonersatztherapie stabilen Hypothyreose oder kontrolliertem Typ-1-Diabetes werden nicht von der Studie ausgeschlossen.
  10. Anwendung von systemischen Kortikosteroiden zur Behandlung von Entzündungs- oder Autoimmunsymptomen innerhalb von 15 Tagen oder anderer immunsuppressiver Arzneimittel innerhalb von 30 Tagen vor Beginn der Studie. Inhalative und topische Kortikosteroide sind erlaubt. Bis zu 10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent ist nur als Ersatztherapie bei Nebenniereninsuffizienz zulässig.
  11. Aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert.
  12. Aktive immunthrombozytopenische Purpura oder andere chronische thrombozytopenische Erkrankung.
  13. Therapeutische Antikoagulation, die nicht für eine Biopsie unterbrochen werden kann oder in den letzten 6 Monaten ein thromboembolisches Ereignis hatte.
  14. Anamnese oder klinischer Nachweis eines chirurgischen oder medizinischen Zustands, der nach Einschätzung des Prüfarztes wahrscheinlich die Ergebnisse der Studie beeinträchtigt oder ein zusätzliches Risiko für die Teilnahme darstellt, oder der es unwahrscheinlich macht, dass der Patient die studienbezogenen Besuche und Beurteilungen einhält, insbesondere alle Vor- bestehender Zustand, der den Patienten einem zusätzlichen Risiko aussetzen würde, sollte er eine infusionsbedingte Reaktion erfahren, z. B. schnell fortschreitende oder unkontrollierte Erkrankung, die ein wichtiges Organsystem betrifft – vaskuläre, kardiale, pulmonale, gastrointestinale, gynäkologische, hämatologische, neurologische, neoplastische, renale, endokrine oder eine Immunschwäche
  15. Unfähig, die Besuche und Anforderungen des Protokolls aufgrund eines psychiatrischen Zustands oder Drogenmissbrauchs einzuhalten. Schwanger oder stillend oder planend, innerhalb der voraussichtlichen Dauer der Studie Kinder zu zeugen oder zu zeugen.

  16. Ausschlusskriterien für die GBM-Kohorte:

      a) Alle früheren Therapien für GBM, die nicht als SOC für primäres GBM gelten, einschließlich, aber nicht beschränkt auf die folgenden: i. mehr als eine Linie des Adjuvans Temozolomid ii. vorherige Behandlung mit einem anderen Prüfpräparat iii. vorherige Behandlung mit Bevacizumab (Avastin) oder anderen Inhibitoren des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktors (VEGF) oder Inhibitoren der VEGF-Rezeptor-Signaltransduktion iv. vorherige Behandlung mit Nitrosoharnstoffen vs. vorherige Therapie, die eine interstitielle Brachytherapie oder Gliadel®-Wafer (Carmustin-Implantate) umfasste b) sekundäres GBM (d. h. GBM, das aus einem niedriggradigen diffusen Astrozytom oder AA hervorgegangen ist) c) Tumor mit klinisch signifikantem Masseneffekt (> 5 mm Mittellinienverschiebung) während einer stabilen Kortikosteroiddosis d) Prednison oder äquivalente Dosis von > 10 mg pro Tag e) bekannte Allergie in der Anamnese