Werkzaamheid en veiligheid van op platina gebaseerde chemotherapie + Bevacizumab + Durvalumab en Salvage SBRT voor intraveneuze niet-kleincellige longkankerpatiënten met EGFR-mutaties na falen van eerstelijns osimertinib: een multicenter, prospectief, klinisch fase II-onderzoek

Inclusiecriteria:

1. Leeftijd ≥ 18 en ≤ 75 jaar.
2. Levensverwachting langer dan 3 maanden.
3. Histologische of cytologische pathologie bevestigde niet-kleincellige longkanker. Sputumcytologieresultaten alleen zijn echter niet acceptabel. De cytologieresultaten van trachea-swabbing, tracheale irrigatievloeistof en naaldaspiratie zijn acceptabel.
4. De onderzoeker bevestigt de aanwezigheid van ten minste één meetbare laesie volgens de RECIST 1.1-criteria.
5. Volgens de International Association for the Study of Lung Cancer en de Joint Committee on American Cancer Classification, 8e editie, TNM-stadium van longkanker met histologische of gevorderde metastatische of recidiverende (stadium IV) cytologisch bewezen inoperabel en niet vatbaar voor radicale gelijktijdige radiotherapie of chemotherapie Patiënten met NSCLC.
6. Eastern Oncology Collaborative Group (ECOG) fitnessstatusscore van 0 of 1.
7. Genetische tests suggereren positiviteit van het EGFR-stuurprogrammagen, wat gepaard kan gaan met andere positiviteit van het stuurprogrammagen.
8. Tumorprogressie of onvermogen om chemotherapeutische respons te tolereren bij de meest recente evaluatie na behandeling met Osimertinib.
9. Goede hematopoëse, gedefinieerd als een absoluut aantal neutrofielen ≥1,5 × 109/l, aantal bloedplaatjes ≥100 ×109/l, erytropoëtine ≥ 90 g/l [7 dagen zonder transfusie of erytropoëtine (afhankelijk van EPO).
10. Goede leverfunctie, gedefinieerd als totale bilirubinespiegels ≤ 1,5 keer de bovengrens van normaal (ULN); bij patiënten zonder levermetastasen wordt kleefrijststro als supplement gebruikt.
11. Aminotransferase (AST) en alanine aminotransferase (ALT) niveaus ≤ 2,5 keer ULN; voor patiënten met gedocumenteerde levermetastasen. AST- en ALT-niveaus ≤5 keer ULN.
12. Goede nierfunctie, gedefinieerd als serumcreatinine ≤ 1,5 maal ULN of berekende creatinineklaring ≥ 60 ml/min (Cockcroft-Gault-formule); minder dan 2+ urine-eiwitten bij routinematig urineonderzoek, of 24-uurs urine-eiwitkwantificering <1 g.
13. Goede coagulatie, gedefinieerd als een International Standardized Ratio (INR) of protrombinetijd (PT) ≤1,5 ​​keer ULN; als de proefpersoon antistollingstherapie krijgt, op voorwaarde dat de PT binnen het beoogde gebruiksbereik van het antistollingsmiddel valt.
14. Voor vrouwelijke proefpersonen in de vruchtbare leeftijd, binnen 3 dagen voorafgaand aan de toediening van het eerste onderzoeksgeneesmiddel (week 1, dag 1) Er wordt een negatieve urine- of serumzwangerschapstest uitgevoerd. Als een negatieve urinezwangerschapstest niet kan worden bevestigd, kan een bloedzwangerschapstest worden besteld.
15. Hoogwaardige anticonceptie (d.w.z. methoden met een faalpercentage van minder dan 1 procent per jaar) voor zowel mannelijke als vrouwelijke patiënten als er een risico op conceptie bestaat.

Uitsluitingscriteria:

1. NSCLC EGFR driver-gen negativiteit.
2. Pathologisch onderzoek van een mengsel van squameuze of kleincellige longkankercomponenten.
3. Momenteel deelnemen aan een interventionele klinische onderzoeksbehandeling of een ander onderzoeksgeneesmiddel hebben gekregen binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste toediening van het geneesmiddel.
4. Eerdere behandeling met anti-PD-1-, anti-PD-L1- of anti-PD-L2-geneesmiddelen of geneesmiddelen die een andere T-celreceptor stimuleren of synergetisch remmen (bijv. CTLA-4, OX-40, CD137) of bestralingstherapie in de borst en bij gemetastaseerde laesies.
5. Systemische systemische therapie met een anti-longkankerindicatie met een gepatenteerd Chinees geneesmiddel of immunomodulerend geneesmiddel (inclusief thymidine, interferon, interleukine, behalve voor lokaal gebruik voor pleurale controle) binnen 2 weken voorafgaand aan de eerste dosis, of grote operatie binnen 3 weken voorafgaand tot de eerste dosis.
6. Palliatieve radiotherapie voltooid binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste toediening van het geneesmiddel.
7. Aanwezigheid van klinisch actieve diverticulitis, abdominale abcessen, gastro-intestinale obstructie.
8. Een transplantatie van een vast orgaan of bloedsysteem hebben gekregen.
9. Aanwezigheid van klinisch oncontroleerbare pleurale effusie/buikvocht.
10. Bekende ernstige allergische reactie (graad ≥3) op durvalumab of andere immunotherapeutische middelen.
11. Actieve auto-immuunziekte die systemische therapie vereist (bijv. gebruik van ziektemodificerende geneesmiddelen, corticosteroïden of immunosuppressiva) die optreedt binnen 2 jaar voorafgaand aan de eerste dosis van het geneesmiddel. Alternatieve therapieën (bijv. thyroxine, insuline of fysiologische corticosteroïden voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie) worden niet als systemische therapie beschouwd.
12. Diagnose van immunodeficiëntie of het volgen van systemische glucocorticoïdtherapie of enige andere vorm van immunosuppressieve therapie binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste toediening van het onderzoek; fysiologische doses glucocorticoïden (≤10 mg/dag prednison of equivalent) zijn toegestaan.
13. Niet voldoende hersteld zijn van toxiciteit en/of complicaties van een van de interventies voorafgaand aan het starten van de behandeling (d.w.z. ≤ graad 1 of bij baseline, exclusief zwakte of haaruitval).
14. Diagnose van andere maligniteiten binnen 5 jaar voorafgaand aan de eerste dosis, met uitzonderingen waaronder radicaal behandeld basaalcelcarcinoom van de huid, plaveiselcelcarcinoom van de huid en/of radicaal gereseceerd carcinoom in situ.
15. Symptomatische centrale zenuwmetastasen. Patiënten met asymptomatische hersenmetastasen of stabiele symptomen na behandeling van hersenmetastasen kunnen in deze studie worden opgenomen als aan alle volgende criteria wordt voldaan: meetbare laesies buiten het centrale zenuwstelsel; afwezigheid van middenhersenen, brug, cerebellum, medulla oblongata of ruggenmergmetastasen; behoud van klinische stabiliteit gedurende ten minste 2 weken; en stopzetting van hormonale therapie 3 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
16. Een voorgeschiedenis van niet-infectieuze pneumonie die glucocorticoïdtherapie vereist of een bestaande interstitiële longziekte binnen 1 jaar voorafgaand aan de eerste toediening van het geneesmiddel.
17. Actieve infecties die systemische behandeling vereisen.
18. Het bekende bestaan ​​van een geestesziekte of een verslavingsaandoening die van invloed kan zijn op de naleving van de testvereisten.
19. Bekende geschiedenis van infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) (d.w.z. HIV 1/2 antilichaampositief).
20. Opmerking: proefpersonen met hepatitis B die aan de volgende criteria voldoen, komen ook in aanmerking voor deelname: HBV-virale belasting moet <1000 kopieën/ml (200 IE/ml) zijn voorafgaand aan de eerste dosis en proefpersonen moeten anti-HBV-therapie krijgen om virale reactivering te voorkomen de duur van de studietherapie met chemotherapie. Proefpersonen met anti-HBc (+), HBsAg (-), anti-HB (-) en HBV viral load (-) hoeven geen profylactische anti-HBV-therapie te krijgen, maar moeten nauwlettend worden gecontroleerd op virale reactivering.
21. Actieve HCV-geïnfecteerde proefpersonen (HCV-antilichaampositieve en HCV-RNA-spiegels boven de ondergrens van detectie).
22. Levend vaccin binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis (cyclus 1, dag 1); OPMERKING: Injecteerbaar geïnactiveerd viraal vaccin tegen seizoensgriep is toegestaan ​​tot 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis; levend verzwakt griepvaccin voor intranasale toediening is echter niet toegestaan.
23. Bewijs van een medische geschiedenis of ziekte die de resultaten van het onderzoek zou kunnen verstoren, waardoor de proefpersoon niet aan het onderzoek kan deelnemen, abnormale waarden voor behandeling of laboratoriumtests, of andere omstandigheden die, naar de mening van de onderzoeker, inschrijving ongeschikt maken.
24. Vrouwen die borstvoeding geven.