Skuteczność i bezpieczeństwo chemioterapii opartej na związkach platyny + bewacyzumab + durwalumab i ratunkowej SBRT u pacjentów z dożylnym niedrobnokomórkowym rakiem płuca z mutacjami EGFR po niepowodzeniu pierwszego rzutu ozymertynibem: wieloośrodkowe, prospektywne badanie kliniczne fazy II

Kryteria przyjęcia:

1. Wiek ≥ 18 i ≤ 75 lat.
2. Oczekiwana długość życia przekraczająca 3 miesiące.
3. Patologia histologiczna lub cytologiczna potwierdziła niedrobnokomórkowy rak płuca. Jednak same wyniki cytologii plwociny nie są akceptowalne. Wyniki cytologiczne wymazu z tchawicy, płynu do irygacji tchawicy i aspiracji igłowej są akceptowalne.
4. Badacz potwierdza obecność co najmniej jednej mierzalnej zmiany zgodnie z kryteriami RECIST 1.1.
5. Według International Association for the Study of Lung Cancer and the Joint Committee on American Cancer Classification, 8th Edition, stadium TNM raka płuca z histologicznym lub zaawansowanym przerzutem lub nawrotem (stadium IV) cytologicznie udowodniono, że jest nieoperacyjne i nie nadaje się do jednoczesnej radykalnej radioterapii lub chemioterapia Pacjenci z NSCLC.
6. Ocena stanu sprawności Eastern Oncology Collaborative Group (ECOG) 0 lub 1.
7. Testy genetyczne sugerują obecność genu sterownika EGFR, któremu może towarzyszyć obecność innego genu sterownika.
8. Progresja nowotworu lub niezdolność do tolerowania odpowiedzi chemioterapeutycznej podczas ostatniej oceny po leczeniu ozymertynibem.
9. Dobra hematopoeza, zdefiniowana jako bezwzględna liczba neutrofilów ≥1,5 × 109/l, liczba płytek krwi ≥100 × 109/l, erytropoetyna ≥ 90 g/l [7 dni bez transfuzji lub erytropoetyny (zależnej od EPO).
10. Dobra czynność wątroby, zdefiniowana jako stężenie bilirubiny całkowitej ≤ 1,5-krotności górnej granicy normy (GGN); u chorych bez przerzutów do wątroby jako uzupełnienie stosuje się kleistą słomę ryżową.
11. Poziomy aminotransferazy (AST) i aminotransferazy alaninowej (ALT) ≤ 2,5-krotność GGN; dla pacjentów z udokumentowanymi przerzutami do wątroby. Poziomy AST i ALT ≤5 razy GGN.
12. dobra czynność nerek, zdefiniowana jako stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5-krotności GGN lub obliczony klirens kreatyniny ≥ 60 ml/min (wzór Cockcrofta-Gaulta); mniej niż 2+ białka w moczu w rutynowej analizie moczu lub 24-godzinne oznaczenie ilościowe białka w moczu <1 g.
13. Dobra krzepliwość, zdefiniowana jako międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) lub czas protrombinowy (PT) ≤1,5 ​​razy GGN; jeśli osobnik otrzymuje terapię antykoagulacyjną, pod warunkiem, że PT mieści się w zamierzonym zakresie stosowania antykoagulantu.
14. W przypadku kobiet w wieku rozrodczym, w ciągu 3 dni przed otrzymaniem pierwszego podania badanego leku (Tydzień 1, Dzień 1) Wykonywany jest ujemny wynik testu ciążowego z moczu lub surowicy. Jeśli nie można potwierdzić negatywnego wyniku testu ciążowego z moczu, można zlecić wykonanie testu ciążowego z krwi.
15. Antykoncepcja o wysokiej skuteczności (tj. metody o wskaźniku niepowodzeń poniżej 1% rocznie) zarówno dla mężczyzn, jak i kobiet, jeśli istnieje ryzyko poczęcia.

Kryteria wyłączenia:

1. Negatywny gen sterownika EGFR NSCLC.
2. Badanie patologiczne mieszaniny składników płaskonabłonkowego lub drobnokomórkowego raka płuca.
3. Obecnie uczestniczą w interwencyjnym badaniu klinicznym lub otrzymali inny badany lek w ciągu 4 tygodni przed pierwszym podaniem leku.
4. Wcześniejsze leczenie lekami anty-PD-1, anty-PD-L1 lub anty-PD-L2 lub lekami, które stymulują lub synergistycznie hamują inny receptor limfocytów T (np. CTLA-4, OX-40, CD137) lub radioterapię w klatce piersiowej oraz w zmianach przerzutowych.
5. Ogólnoustrojowa terapia ogólnoustrojowa we wskazaniu przeciwnowotworowym z użyciem zastrzeżonego leku chińskiego lub leku immunomodulującego (w tym tymidyny, interferonu, interleukiny, z wyjątkiem stosowania miejscowego w kontroli opłucnej) w ciągu 2 tygodni przed pierwszą dawką lub duża operacja w ciągu 3 tygodni przed do pierwszej dawki.
6. Radioterapię paliatywną zakończono w ciągu 7 dni przed pierwszym podaniem leku.
7. Obecność klinicznie czynnego zapalenia uchyłków, ropni brzusznych, niedrożności przewodu pokarmowego.
8. Otrzymali przeszczep narządu miąższowego lub układu krwionośnego.
9. Obecność niekontrolowanego klinicznie wysięku opłucnowego/płynu w jamie brzusznej.
10. Znana ciężka reakcja alergiczna (stopnia ≥3) na durwalumab lub inne leki immunoterapeutyczne.
11. Aktywna choroba autoimmunologiczna wymagająca leczenia ogólnoustrojowego (np. stosowania leków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych) występująca w ciągu 2 lat przed podaniem pierwszej dawki leku. Terapie alternatywne (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczne kortykosteroidy w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki mózgowej) nie są uważane za terapię ogólnoustrojową.
12. Rozpoznanie niedoboru odporności lub stosowanie ogólnoustrojowej terapii glikokortykosteroidami lub jakiejkolwiek innej formy terapii immunosupresyjnej w ciągu 7 dni przed pierwszym podaniem w badaniu; dopuszczalne są fizjologiczne dawki glikokortykosteroidów (≤10 mg/dobę prednizonu lub odpowiednika).
13. Nie wyzdrowiały wystarczająco po toksyczności i/lub powikłaniach żadnej z interwencji przed rozpoczęciem leczenia (tj. ≤ stopnia 1 lub na początku badania, z wyłączeniem osłabienia lub wypadania włosów).
14. Rozpoznanie innych nowotworów złośliwych w ciągu 5 lat przed podaniem pierwszej dawki, z wyjątkami obejmującymi radykalnie leczonego raka podstawnokomórkowego skóry, raka płaskonabłonkowego skóry i (lub) radykalnie wyciętego raka in situ.
15. Objawowe przerzuty do nerwów ośrodkowych. Pacjenci z bezobjawowymi przerzutami do mózgu lub stabilnymi objawami po leczeniu zmian przerzutowych do mózgu mogą zostać włączeni do tego badania, jeśli spełnione są wszystkie następujące kryteria: mierzalne zmiany poza ośrodkowym układem nerwowym; brak przerzutów do śródmózgowia, mostka, móżdżku, rdzenia przedłużonego lub rdzenia kręgowego; utrzymanie stabilności klinicznej przez co najmniej 2 tygodnie; oraz zaprzestanie terapii hormonalnej na 3 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
16. Przebyte niezakaźne zapalenie płuc wymagające leczenia glikokortykosteroidami lub obecna śródmiąższowa choroba płuc w ciągu 1 roku przed pierwszym podaniem leku.
17. Aktywne infekcje wymagające leczenia ogólnoustrojowego.
18. Znane istnienie choroby psychicznej lub stanu związanego z nadużywaniem substancji, które mogą mieć wpływ na zgodność z wymaganiami testu.
19. Znana historia zakażenia ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) (tj. przeciwciała HIV 1/2 dodatnie).
20. Uwaga: pacjenci z wirusowym zapaleniem wątroby typu B, którzy spełniają następujące kryteria, również kwalifikują się do włączenia: miano wirusa HBV musi wynosić <1000 kopii/ml (200 j.m./ml) przed podaniem pierwszej dawki, a pacjenci powinni otrzymać terapię anty-HBV, aby uniknąć reaktywacji wirusa przez cały okres czas trwania badanej chemioterapii. Pacjenci z wiremią anty-HBc (+), HBsAg (-), anty-HB (-) i wiremią HBV (-) nie muszą otrzymywać profilaktycznej terapii anty-HBV, ale muszą być ściśle monitorowani pod kątem reaktywacji wirusa.
21. Pacjenci z aktywnym zakażeniem HCV (poziom przeciwciał HCV i HCV-RNA powyżej dolnej granicy wykrywalności).
22. Żywa szczepionka w ciągu 30 dni przed pierwszą dawką (cykl 1, dzień 1); UWAGA: Iniekcyjna inaktywowana szczepionka wirusowa przeciwko grypie sezonowej jest dozwolona do 30 dni przed podaniem pierwszej dawki; jednakże żywe atenuowane szczepionki przeciw grypie do podawania donosowego są niedozwolone.
23. Dowody na historię medyczną lub chorobę, które mogłyby wpłynąć na wyniki badania, uniemożliwić uczestnikowi udział w całym badaniu, nieprawidłowe wartości leczenia lub badań laboratoryjnych lub inne okoliczności, które w opinii badacza powodują, że włączenie do badania jest nieodpowiednie.
24. Kobiety karmiące piersią.