Deze pagina is automatisch vertaald en de nauwkeurigheid van de vertaling kan niet worden gegarandeerd. Raadpleeg de Engelse versie voor een brontekst.

CRF versus WCRF of PRF-DRG bij CLBP van FJ-oorsprong en RFA-falen van MBDR: centrale sensitisatie en afwijkende zenuwontkieming

2 september 2020 bijgewerkt door: Giuseppe Luca Formicola, Hospital General Universitario de Valencia

Centrale sensitisatie en afwijkende zenuwuitloper Mogelijke verklaringen voor RFA-falen van MBDR bij CLBP van FJ Oorsprong: CRF versus WCRF of PRF-DRG gerandomiseerde klinische studie

De onderzoekers zullen twee onderzoeksgroepen selecteren uit een populatie van patiënten met ernstige chronische lage-rugpijn (CLBP) van facetgewricht (FJ) oorsprong die al behandeld zijn met conventionele radiofrequente ablatie (CRFA) van de mediale tak van de dorsale ramus (MBDR) en die slaagde er gedurende ten minste 3 maanden niet in om een ​​pijnvermindering van 50% te verkrijgen, gemeten via de numerieke frequentieschaal (NRS). Ernstige CLBP wordt beschouwd als een waarde van ten minste 7 door NRS-pijnbeoordeling.

De eerste groep wordt gekenmerkt door een nociceptieve/mechanische vorm van rugpijn. De tweede onderzoeksgroep zal worden gekenmerkt door een neuropathische vorm van rugpijn. Dit verschil wordt vastgesteld door een DN4-score van minimaal 4 punten (Doleur Neurophatique 4).

De patiënten in de groep met nociceptieve/mechanische rugpijn worden willekeurig toegewezen aan conventionele radiofrequente ablatie of aan watergekoelde radiofrequentie (WCRF) van de MBDR. De patiënten in de groep met neuropathische rugpijn krijgen willekeurig CRFA of MBDR toegewezen of gepulseerde radiofrequentie (PRF) van de dorsale wortelganglia (DRG).

Het onderzoek zal naar schatting 3 jaar duren.

Primaire resultaten zullen zijn:

  • ten minste 50% vermindering van rugpijn gedurende ten minste 3 maanden geëvalueerd via NRS, met een subcategorisatie van resultaten die een gemiddeld verschil in effect (ten opzichte van de initiële evaluatie, met een initiële NRS-score van ten minste 7) van 1 punt op NRS pijnschaal als klein/bescheiden, 2 punten als matig, meer dan 2 als groot/substantieel tussen de case/control studiegroepen.
  • verbetering van lage rugpijn handicap: 10 punten toename op de Oswestry Low Back Pain Disability Questionnaire (ODI) zijn voorgesteld als minimale klinisch belangrijke verschillen, tussen 10 en 20 als matig, meer dan 20 als grote/substantiële klinische verbetering in maand 3 en 6.

Secundaire uitkomst zal worden geëvalueerd door de 12-item korte enquête SF12, dienovereenkomstig met de klinische pre-interventiebevindingen, pijnstillende inname op maand 1-3-6 (indien verhoogd, ongewijzigd, verlaagd, in doseringen of aantal pijnstillers' aanname ). Groepsgrootte: wordt berekend op basis van de incidentie van de ziekte en de uitkomstdoelen.

Studie Overzicht

Gedetailleerde beschrijving

De werkzaamheid van radiofrequentie om LBP van FJ-oorsprong te behandelen, neemt met de tijd af, en de pathofysiologische mechanismen achter dit falen zijn een kwestie van discussie; het fenomeen van centrale sensitisatie en ectopische zenuwregeneratie zou mogelijke verklaringen kunnen zijn.

Centrale sensitisatie vertegenwoordigt een verbetering van de functie van neuronen en circuits in nociceptieve routes, veroorzaakt door een toename van de prikkelbaarheid van het membraan en de synaptische werkzaamheid, evenals door verminderde remming, en is een manifestatie van de opmerkelijke plasticiteit van het somatosensorische zenuwstelsel als reactie op activiteit, ontsteking, en neuraal letsel. Het netto-effect van centrale sensitisatie is het rekruteren van synaptische inputs die voorheen onder de drempel lagen voor nociceptieve neuronen, waardoor een verhoogde of verhoogde actiepotentiaaloutput wordt gegenereerd: een staat van facilitering, potentiëring, augmentatie of amplificatie. Centrale sensitisatie is verantwoordelijk voor veel van de temporele, ruimtelijke en drempelveranderingen in pijngevoeligheid in acute en chronische klinische pijnsituaties en illustreert de fundamentele bijdrage van het centrale zenuwstelsel aan het genereren van overgevoeligheid voor pijn. Omdat centrale sensitisatie het gevolg is van veranderingen in de eigenschappen van neuronen in het centrale zenuwstelsel, is de pijn niet langer gekoppeld, zoals acute nociceptieve pijn, aan de aanwezigheid, intensiteit of duur van schadelijke perifere prikkels. In plaats daarvan produceert centrale sensitisatie overgevoeligheid voor pijn door de sensorische respons te veranderen die wordt opgewekt door normale inputs, inclusief degene die gewoonlijk onschadelijke gewaarwordingen oproepen.

In eerdere studies waarbij gebruik werd gemaakt van diermodellen van lage-rugpijn, is mechanische allodynie gecorreleerd met en wordt aangenomen dat dit het gevolg is van een groot aantal fysiologische veranderingen in het centrale zenuwstelsel. Tot deze nociceptieve reacties behoren neuronale plasticiteit, activering van gliacellen en opregulatie van cytokine. Bovendien hebben diermodellen die specifiek veranderingen in neurale elektrische activiteit onderzoeken na het strekken van de lumbale facetcapsule, veranderingen in neurofysiologie voor toegepaste belasting aangetoond. Samen dragen deze moleculaire en cellulaire veranderingen bij aan centrale sensitisatie en aanhoudende pijn. In klinisch onderzoek is inderdaad centrale sensitisatie verondersteld als een mechanisme van chronische pijn na whiplash-letsel.

Letsel aan het cervicale facetgewricht en zijn kapsel is in de eerste plaats een ligamentair letsel, maar omdat het facetkapsel geïnnerveerd is, kan er ook neuropathisch letsel zijn. In feite induceert het strekken van de capsule in verschillende diermodellen zowel voorbijgaande toenames in het afvuren van gewrichtszenuwende afferenten, vergelijkbaar met de verwondingsontlading die gepaard gaat met zenuwbeschadiging, als ook de latere ontwikkeling van ectopisch afvuren en hyperexciteerbaarheid in neuronen van de dorsale hoorn. Het begin van spontaan vuren vertegenwoordigt waarschijnlijk een temporele drempel waarna sensibilisatie aanhoudt ondanks blokkade van gezamenlijke afferente activiteit met zenuwblokkades of neurotomie.

Patiënten met chronische pijn vertonen primaire mechanische hyperalgesie over de achterkant van de cervicale wervelkolom, in een "kleerhanger" -distributie die wijst op sensibilisatie van perifere nociceptoren. Deze patiënten zijn ook overgevoelig voor druk-, warmte- en koudeprikkels op plaatsen die ver van de cervicale wervelkolom verwijderd zijn, inclusief over de mediane, radiale en ulnaire zenuwstammen in de arm en over de tibialis anterieure spier. Samen tonen deze onderzoeken aan dat gegeneraliseerde en wijdverbreide secundaire overgevoeligheid robuust is bij personen die een whiplash-achtige blootstelling ondergaan en indicatief is voor centrale sensitisatie. Door de patiënt gemelde sensorische stoornissen omvatten spontane pijn die niet in verhouding staat tot en/of optreedt zonder dat er sprake is van een opruiende gebeurtenis.

Er zijn meer dan twee dozijn gemelde gevallen van lumbale facetdislocatie na verwondingen door snelle vertraging (bijv. Verkeersongevallen), de meeste met betrekking tot L5-S1. Het mechanisme van verwonding in deze gevallen zou een combinatie zijn van hyperflexie, afleiding en rotatie. In een postuum onderzoek uitgevoerd bij 31 lumbale wervelkolommen van proefpersonen die stierven aan traumatische verwondingen (meestal ongevallen met motorvoertuigen), hebben Twomey et al. vond occulte botbreuken in het superieure articulaire proces of subchondrale botplaat bij 35% van de slachtoffers, en z-gewricht capsulaire en / of gewrichtskraakbeenschade in 77% van de gevallen. In deze studie concludeerden de auteurs dat occulte benige en zachte weefselverwondingen aan de l-z-gewrichten een veelvoorkomende oorzaak kunnen zijn van lage rugpijn na een trauma.

Naast onmiddellijke neuronale reacties, wordt facetcapsulaire belasting die gedragsovergevoeligheid bij de rat induceert, ook geassocieerd met veel aanhoudende modificaties in de nociceptieve signalering van de primaire afferenten die duidelijk zijn in de DRG.

Eiwitexpressie van de nociceptieve neurotransmitter, substantie P, is verhoogd in de DRG na pijnlijke facetgewrichtrekking op dag 7, en die verandering is afwezig bij niet-pijnlijke rekking. Kapselrek-geïnduceerde toenames in DRG-expressie van de metabotrope glutamaatreceptor 5 (mGluR5) en zijn tweede boodschapper, proteïnekinase C-epsilon (PKCε), zijn spanningsafhankelijk en worden pas 7 dagen na het eerste letsel duidelijk. De late opregulatie van deze moleculen suggereert dat ze een rol kunnen spelen in de latere nociceptieve routes die betrokken zijn bij door letsel veroorzaakte pijn. Omdat deze neuromodulatoren betrokken zijn bij neuroplasticiteit en pijn, impliceert hun vertraagde elevatie dat de afferenten aanhoudende activering en/of disfunctie ondergaan nadat pijnlijke belasting is opgetreden. Omdat bekend is dat axonale degeneratie 7 dagen nodig heeft om zich te ontwikkelen, kan het bijdragen aan het late begin van gemodificeerde nociceptieve signalering.

Naast een toename van de expressie van glutamaatreceptoren, is de expressie van glutamaattransporters op astrocyten en neuronen, die de klaring van glutamaat uit synapsen reguleren, zoals glutamaataspartaattransporter, glutamaattransporter 1 en prikkelende aminozuurdrager 1, ook veranderd in het ruggenmerg 1 week na pijnlijke facetrek. Terwijl de astrocyt-glutamaattransporter (glutamaataspartaattransporter) 1 week na pijnlijk letsel wordt opgereguleerd, zijn zowel glutamaattransporter 1 als excitatoire aminozuurdrager 1, die tot expressie worden gebracht op andere cellen, naar beneden gereguleerd, wat wijst op de wijdverbreide en gecompliceerde ontregeling van glutamaat in pijn door facetgewrichtsletsel.

Net als andere chronische pijnaandoeningen worden spinale astrocyten geactiveerd gedurende ten minste 14 dagen na pijnlijke facetrekking. Mechanisch letsel aan het facetkapsel reguleert ook de productie van ontstekingsmediatoren, waaronder pro-inflammatoire cytokines en neurotrofinen, in het facetgewricht zelf, evenals in de DRG. Omdat perifere ontsteking hyperexciteerbaarheid en substantie P in DRG-neuronen verhoogt, samen met pijnproductie, zijn recente studies begonnen met het ophelderen van de moleculaire mechanismen waarmee perifere ontsteking bijdraagt ​​​​aan centrale sensitisatie in de context van facetgemedieerde pijn. Onlangs zijn neurotrofines betrokken, zowel lokaal in het facet als om meer wijdverbreid te zijn in het CZS. Zenuwgroeifactor (NGF) neemt toe in de facetgewrichtweefsels al 1 dag na een facetgewrichtdistractie die tegelijkertijd pijn veroorzaakt. Verder voorkomt het remmen van NGF-signalering ook het begin van pijn en de bijbehorende hyperexcitabiliteit van spinale neuronen wanneer anti-NGF intra-articulair wordt toegediend onmiddellijk na het uitrekken van de capsule en voordat pijn ontstaat, wat een cruciale rol suggereert van lokale NGF bij het initiëren van pijn. In tegenstelling tot NGF neemt de expressie van de neurotrofine van de hersenen afgeleide neurotrofe factor (BDNF) toe in zowel de DRG als het ruggenmerg op een later tijdstip (dag 7), met intrathecale toediening van het BDNF-sequestrerende molecuul trkB-Fc na facetletsel dat de pijn gedeeltelijk vermindert . Gezamenlijk onthullen deze NGF- en BDNF-onderzoeken niet alleen belangrijke nieuwe routes die een cruciale rol spelen bij pijn door whiplash-letsel, maar bieden ze ook potentiële therapeutische doelen voor de behandeling van gewrichtspijn.

Histologische studies hebben aangetoond dat de lumbale facetgewrichten rijkelijk geïnnerveerd zijn met ingekapselde (Ruffini-type uiteinden, Paciniaanse bloedlichaampjes), niet-ingekapselde en vrije zenuwuiteinden. De aanwezigheid van laagdrempelige, zich snel aanpassende mechanosensitieve neuronen suggereert dat het l-z-facetkapsel niet alleen nociceptieve informatie doorgeeft, maar ook een proprioceptieve functie vervult. Naast substantie P en calcitonine-gen-gerelateerd peptide, is ook gevonden dat een aanzienlijk percentage van zenuwuiteinden in facetcapsules neuropeptide Y bevat, wat wijst op de aanwezigheid van sympathische efferente vezels. Zenuwvezels zijn ook gevonden in subchondraal bot en intra-articulaire insluitsels van l-z-gewrichten, wat betekent dat facetgemedieerde pijn kan ontstaan ​​in structuren naast het gewrichtskapsel. Bij degeneratieve lumbale spinale aandoeningen zijn inflammatoire mediatoren zoals prostaglandinen en de inflammatoire cytokines interleukine 1, interleukine 6 en tumornecrosefactor-alfa gevonden in facetgewrichtskraakbeen en synoviaal weefsel.

Neuronen met een breed dynamisch bereik in de dorsale hoorn kunnen centrale sensitisatie in veel chronische pijntoestanden moduleren. In hun studie K.P.Quinn et al. het vergelijken van pijnlijke met niet-pijnlijke en gesimuleerde C6/C7 cervicale facetgewrichtcapsule rekstimuli in een rattenmodel ontdek dat het aandeel cellen in de diepe laminae dat reageerde als neuronen met een breed dynamisch bereik groter was in de pijnlijke groep in vergelijking met niet-pijnlijke of schijngroepen (p<0,0348).

De significante toename van het aantal neuronen met een breed dynamisch bereik geclassificeerd in de pijnlijke groep (69% van de neuronen; p>0,0348) in deze studie suggereert dat een fenotypische verschuiving in de respons van de neuronenpopulatie in de diepe laminae van de dorsale hoorn kan spelen een sleutelrol bij het moduleren van chronische pijn na facetgewrichtsletsel.

Deze bevindingen suggereren dat overmatige uitrekking van de facetcapsule, zonder zichtbare scheuren te veroorzaken, functionele plasticiteit van de neuronale activiteit van de dorsale hoorn kan veroorzaken. De toename van het afvuren van neuronen over een reeks stimulusgroottes waargenomen op dag 7 na het letsel, dat facetgemedieerde chronische pijn na een whiplash-letsel, althans gedeeltelijk, wordt veroorzaakt door centrale sensitisatie.

Ondanks het feit dat de meeste neurofysiologische en moleculaire centrale en perifere veranderingen in het lage-rugpijnsyndroom verband houden met experimentele whiplash-achtige blootstelling bij ratten, zijn de onderzoekers van mening dat de mechanismen van centrale sensitisatie gerelateerd aan chronische lage-rugpijn van FJ-oorsprong kunnen zijn verondersteld hetzelfde te zijn.

Aan de andere kant zou het mechanisme van afwijkende zenuwgroei na eerdere RFA de noodzaak kunnen verklaren om de omvang van de laesie te vergroten, vooral bij patiënten die meerdere behandelingen met een dergelijke techniek hebben ondergaan.

Pijnherhaling na denervatie in de medische praktijk en zenuwregeneratie door een derdegraads zenuwbeschadiging door verschillende ablatietechnieken hebben een gemeenschappelijk pad. Deze route omvat migratie van macrofagen, proliferatie van Schwann-cellen, CAM's voor het voorbereiden van het basaalmembraan, NGF op de Schwann-cel voor axonale kieming en verhoogde trofische factoren.

Gewonde axonen regenereren met een snelheid van 1-2 mm/dag, hoewel de snelheid van veel factoren afhangt en van persoon tot persoon aanzienlijk kan verschillen. Aangezien de lengte van de zenuw van de axonale laesie tot het lumbale facetgewricht ongeveer 30-40 mm is, kan reïnnervatie binnen 3-6 weken optreden. Regeneratie is de primaire vorm van zenuwherstel wanneer >90% van de axonen beschadigd is. Bij gedeeltelijke zenuwbeschadigingen, wanneer slechts 20% -30% van de axonen is aangetast, kan onderpand dat uit geconserveerde axonen ontspruit, bijdragen aan reïnnervatie. Okuyama et al. toonde aan dat radiofrequente ablatie in hartweefsel resulteert in afwijkende zenuwuitlopers binnen 2 uur na ablatie. Daarom kan ablatie van zenuwen in de rug een grote kans hebben op een vergelijkbare ontwikkeling, wat kan leiden tot snellere mislukkingspercentages.

Concluderend zal deze studie twee groepen patiënten selecteren uit een populatie met ernstige chronische lage-rugpijn (CLBP) van facetgewricht (FJ) oorsprong die al behandeld zijn met conventionele radiofrequente ablatie (CRFA) van de mediale tak van de dorsale rama (MBDR) en die geen pijnvermindering van ten minste 50% verkregen, gemeten via de numerieke frequentieschaal (NRS). Ernstige CLBP wordt door NRS-evaluatie beschouwd als een subjectief pijnoordeel van de patiënt dat hoger is dan 7.

De eerste groep wordt gekenmerkt door een nociceptieve/mechanische vorm van rugpijn. De tweede onderzoeksgroep zal worden gekenmerkt door een neuropathische vorm van rugpijn. Dit verschil wordt vastgesteld door een DN4-score hoger dan 4 punten (Doleur Neurophatique 4) en een negatief pre-interventioneel eco-geleid mediaal vertakkingsblok (MBB). Een negatieve MBB wordt gekenmerkt door een vermindering van NRS van minder dan 50%.

Het doel van deze studie is om te proberen te verduidelijken of een grotere laesie gecreëerd door de watergekoelde radiofrequentie (WCRF) in de nociceptieve/mechanische pijngroepen (NMPG) en de gepulseerde radiofrequentie (PRF) van dorsale wortelganglia (DRG) in de neuropatische pijngroepen (NPPG) zouden de functionele status van patiënten kunnen verbeteren en de last van hun lage-rugpijn kunnen verminderen in vergelijking met conventionele radiofrequentie (CRF) van de mediale tak van de dorsale rama (MBDR).

Als de onderzochte hypothese wordt bevestigd, is er een statistisch significante vermindering van de NRS en een verbetering van de ODI-score te verwachten in de DRG-PRF- en WCRF-groepen, in vergelijking met de patiënten in de CRF-groepen. Het doel is om de patiënten in staat te stellen een programma van revalidatie/fysiotherapie te starten, dat is verreweg de standaardbehandeling voor LRP-syndroom.

In dit geval zouden de resultaten onze hypothese in beide onderzoeksgroepen kunnen ondersteunen.

Zoals reeds onderstreept in de fysiopathologische verklaring die de basis vormt van deze studie, zou het vergroten van het laesiegebied met de WCRF-techniek de kansen moeten vergroten om de geboomde neurale regeneraatuiteinden op het zygapophyseale gewricht te richten, wat leidt tot een beter resultaat en mogelijk een langere werkzaamheid van de procedure in de NMPG met betrekking tot de groep behandeld met CRF. Tegenwoordig gebruiken verschillende artsen beide technieken op basis van hun persoonlijke voorkeur en logistieke mogelijkheid, aangezien er geen sluitende gegevens zijn over superioriteit; zelfs de laatste consensuspraktijkrichtlijnen voor lumbale facetgewrichtspijn voorgesteld door de American Society of Regional Anesthesia and Pain Medicine 2020 (CPG-ASRAPM) beoordelen dat "er indirect bewijs is, en beperkt direct bewijs, dat technieken die resulteren in grotere laesies (bijv. , grotere elektroden, hogere temperaturen, langere verwarmingstijden, juiste oriëntatie van de elektroden, vloeistofmodulatie) verbeteren de resultaten" (Graad C, lage mate van zekerheid dat grotere laesies de kans vergroten dat zenuwen bekneld raken. Graad I, lage mate van zekerheid dat grotere laesies de duur van pijnverlichting verlengen).

Aan de andere kant zou in de NPPG de behandeling van de DRG met PRF de intercellulaire en moleculaire circuits aan de basis van de centrale pijnsensibilisatie moeten onderbreken en mogelijk behandelen, waardoor de resultaten die in deze studie worden overwogen, worden verbeterd.

De grootste inspanning van deze studie zal de standaardisatie van alle procedures zijn, om de maximale reproduceerbaarheid mogelijk te maken, in overeenstemming met de laatste aanbeveling in de diagnose en behandeling van lage-rugpijn van facetgewrichtoorsprong vermeld door de CPG-ASRAPM en de huidige best practice in radiofrequente denervatie van de lumbale facetgewrichten gepubliceerd door de British Pain Society (CBP-BPS).

De theorie dat chronische LRP van FJ-oorsprong gerelateerd kan zijn aan een centraal sensibiliseringsmechanisme is een nieuw onderzoeksgebied, met nog geen andere studies die onze behandelhypothese onderzoeken.

Daarom is het belangrijk om onderzoeksprojecten uit te voeren die duidelijk maken welke technische variabelen zorgen voor een verbetering van de pijnbestrijding en vooral een verbetering van de kwaliteit van leven bij deze patiënten.

Sommige van de conclusies van dit project zouden mogelijk kunnen worden toegepast door professionals van de Pain Units wereldwijd in hun dagelijkse activiteiten, om onze patiënten de beste zorg en de best mogelijke resultaten te bieden. Het is een klinische studie en daarom kan de vertaling naar de klinische praktijk direct zijn.

BEHANDELINGEN De toepassing van radiofrequente (RF) signalen op neuraal weefsel is goed ingeburgerd bij de behandeling van bewegings-, stemmings- en chronische pijnstoornissen. Ongewenste neurale signalen, zoals signalen die nociceptieve pijn overbrengen, worden onderbroken wanneer een hoogfrequente stroom (100-1000 kHz) die door de actieve tip van een RF-sonde stroomt, de temperatuur in een soma/ganglion of axon/zenuw verhoogt tot destructieve niveaus (45-50 °C) door middel van wrijvingsverwarming. Het proces staat bekend als RF-warmtelaesie, RF-thermocoagulatie, RF-ablatie of thermische RF. Het weefselvolume dat door RF-verwarming is beschadigd, wordt een warmtelaesie genoemd. Monopolaire RF (de techniek die in dit ziekenhuis wordt gebruikt) verwijst naar de stroom tussen een sonde-elektrode en een groot aardingskussen op het huidoppervlak. Bipolaire RF verwijst naar de stroom tussen twee sonde-elektroden zonder aardingspad.

RF-warmtebeschadiging omvat gekoelde RF, waarbij de elektrode inwendig wordt gekoeld door circulerende vloeistof, maar het omliggende weefsel wordt blootgesteld aan destructieve temperaturen. Watergekoelde radiofrequente (WCRF) ablatie is een minimaal invasieve neuroablatieve techniek die wordt gebruikt bij de behandeling van verschillende pijnsyndromen. Het mechanisme van pijnverlichting van WC-RF-applicatie is analoog aan CRF-applicatie: er wordt een thermische laesie gecreëerd door radiofrequente (RF) energie toe te passen via een elektrode die in de buurt van de beoogde neurale structuur is geplaatst, met als doel de afferente nociceptieve te onderbreken. paden. Het reeds genoemde verschil is dat bij de 'gekoelde' radiofrequente sondes water door de punt van de sonde stroomt, waardoor de punt gekoeld blijft en een grotere laesie kan worden gemaakt. Aangezien de arts de zenuw die hij probeert te raken niet echt kan zien, zouden grotere laesies in theorie zijn kansen moeten vergroten om hem te raken. Door de 'afkoeling' van het water kunnen de temperaturen ook lager zijn dan nodig is voor standaard RF (ongeveer 60 °C). hoogstwaarschijnlijk gerelateerd aan het geïnduceerde elektrische veld, in plaats van aan thermische effecten. Er zijn al verschillende effecten van blootstelling aan elektrische PRF-velden gemeld. Sommige studies hebben bewijs gevonden van morfologische veranderingen in de neuronale cellen na PRF-behandeling die de interne structuren van axonen aantasten. Deze structurele veranderingen bestaan ​​uit zwelling van de mitochondriën en verstoring van de normale organisatie van de microtubuli en microfilamenten die bij voorkeur de C-vezels aantasten en in mindere mate de Aδ-vezels. Daarnaast zijn ook voorbijgaande ultrastructurele veranderingen zoals endoneuraal oedeem en collageenafzetting gevonden. Naast structurele veranderingen zijn ook de effecten op cellulaire activiteit en genexpressie waargenomen, evenals een toename in de expressie van ontstekingseiwitten. Al deze effecten kunnen mogelijk de overdracht van zenuwsignalen door C-vezels remmen, wat zou leiden tot pijnverlichting.

Het aantal en de lateraliteit van de mediale vertakkingen die moeten worden aangetast, moet worden bepaald na een klinisch onderzoek door de pijnarts. Bij het selecteren van doelen voor blokkades moeten niveaus worden bepaald op basis van klinische presentatie, radiologische bevindingen indien beschikbaar, gevoeligheid bij palpatie uitgevoerd onder fluoroscopie. Maximaal acht mediale vertakkingen op maximaal vier wervelniveaus kunnen in één zitting worden beschadigd, patiënten met unilaterale pijn moeten eenzijdig worden behandeld. Er worden maximaal drie DRG's voor elke kant in één zitting behandeld.

Mediale takblokkades zijn om verschillende redenen de enige aanvaardbare en gevalideerde diagnostische test als indicatie voor mediale takneurotomie. Het paradigma van neurotomie van de lumbale mediale tak is dat de pijn van de patiënt kan worden verlicht door de zenuwen te coaguleren die hun pijn bemiddelen (overdragen). Een essentiële voorwaarde is daarom dat moet worden aangetoond dat de doelzenuwen verantwoordelijk zijn voor de pijn van de patiënt. Dit wordt bereikt door gecontroleerde diagnostische blokkades van de mediale takken van de cervicale en lumbale dorsale rami die de pijn mediëren. Om de kans te verkleinen dat reacties vals-positief zijn, zijn gecontroleerde blokkeringen verplicht.

Een probleem in deze zin wordt vertegenwoordigd door het relatief hoge percentage vals-positieve MBB voor placebo-effect (tot 30%) beschreven in de literatuur (patiënten die positief reageren op de MMB, maar bij wie een aanhoudend voordeel na de conventionele procedure - controlegroep). Aan de andere kant kunnen sommige patiënten positief reageren op de MBB, maar vertonen ze neuropathische rugpijn, wat mogelijk kan leiden tot selectiebias, omdat in dit geval de mechanismen die betrokken zijn bij het ontstaan ​​van rugpijn zowel neuropathisch als nociceptief/mechanisch kunnen zijn. natuur.

Gezien het hoge percentage placebogerelateerde effecten in de vals-positieve groep, is de enige manier om dit soort vals-positieven uit te sluiten, het uitvoeren van een placebogecontroleerde pre-procedurele MBB, waarbij de placeboprocedures moeilijk zullen worden goedgekeurd door een ethische commissie. , vanwege de relatief veiligheid van deze procedures.

Om deze redenen besloten deze onderzoekers patiënten uit te sluiten die positief waren voor de MBB maar met neuropathische pijn en de patiënten met een negatieve MBB- en negatieve DN4-score.

Alle patiënten die in deze studie zijn gerekruteerd, zijn eerder behandeld in onze pijndienst door ervaren interventionistische anesthesiologen (dit veronderstelt dat het percentage patiënten dat daadwerkelijk positief is voor de MBB vanwege eerdere inefficiëntietechniek erg laag zou moeten zijn).

Inderdaad, deze studiegroep besloot om een ​​enkele MBB uit te voeren met 0,5 ml levo-bupivacaïne 5 mg/ml, dat is de consensus-geprefereerde oplossing, onder echografische begeleiding, in onze technische operatiekamer, met naaldpunt om op de kromming tussen het articulaire proces en het transversale proces.

Er zijn de afgelopen drie decennia drie radiofrequentietechnieken in gebruik geweest. De wetenschappelijke gemeenschap verwijst naar hen met de naam van de continenten waar elk oorspronkelijk werd beschreven: Europees, Noord-Amerikaans en Australisch.

De techniek beschreven door Nath en zo. en genoemd als standaardbehandeling in de laatste consensus over best practice in RFA van de lumbale facetverbinding door de British Pain Society, vergelijkbaar met de Australische techniek, wordt als volgt beschreven: de lumbale wervelkolom wordt gevisualiseerd en de röntgenstraal wordt aangepast om te komen vanuit een posterieur-lateraal aspect om het best mogelijke zicht te krijgen op de kromming van het mediale deel van de bovenrand van de processus transversus, waar het opstijgt om de ventraal-laterale grens van de processus articulaire superior te worden. Bij patiënten met een hypertrofisch superieur articulair proces als gevolg van artritische veranderingen kan een grotere laterale rotatie nodig zijn. De C-boog helt dan caudaal zodat de richting van de röntgenstraal van boven naar beneden en enigszins mediaal langs de groef waarin de mediale tak ligt, is.

Een 22 SWG SMK C15-canule met een actieve tip van 5 mm wordt ingebracht langs de richting van de röntgenstraal, in de zogenaamde "tunneltechniek" totdat er botcontact is gemaakt met het onderste deel van de processus transversus (L5 en hoger). De canule wordt vervolgens geroteerd zodat de afschuining tegen het bot aanligt, waardoor de naald omhoog kan glijden in de groef en contact houdt met het botoppervlak totdat de punt zich aan de bovenrand bevindt en in het midden van de kromming gevormd door de bovenrand van het bot. transversaal processus oplopend om de laterale rand van het articulaire proces te vormen. De positie wordt vervolgens gecontroleerd in het tunnelaanzicht, het postero-laterale aanzicht en het hoofdaanzicht. Het zijaanzicht bevestigt dat de canule niet te ver naar binnen zit en het foramen binnendringt.

Op S1-niveau (L5 dorsale ramus) wordt een soortgelijk beeld behouden om de canule in de groef tussen het onderste deel van het laterale aspect van het superieure articulaire proces van S1 en het bovenoppervlak van de ala van het heiligbeen te leggen. Het tunnelaanzicht bevestigt de positie in de groef. De voorwaartse beweging wordt gecontroleerd door de C-arm te roteren om vanuit een meer lateraal aspect te kijken om de anterieure grens van het superieure articulaire proces van S1 te visualiseren, en vervolgens vanuit een meer cefalad aspect om de punt van de naald in relatie tot de anterieure grens te visualiseren van de ala van het heiligbeen.

Over de DRG kan de radiologische locatie worden onderverdeeld in 3 typen: de intraspinale, foraminale en extraforaminale regio's; de meeste DRG-neuronen zijn van het foraminale type. Deze positie komt overeen met het dorsaal-craniale kwadrant van het intervertebrale foramen op het zijaanzicht in fluoroscopie, en het midden van de pedikelkolom op het anteroposterieure (AP) aanzicht. Als de artritische degeneratieve veranderingen en foraminale stenose echter ernstig zijn, kan het moeilijk zijn om de naald te positioneren om de DRG op fluoroscopie te richten. Dienovereenkomstig kunnen naaldpunten zijdelings aan de zijkant van de overeenkomstige pedikel in de AP-weergave worden geplaatst. Wanneer de RF-naald dicht bij de doelpositie is, wordt de stilet van de RF-naald verwijderd en wordt de RF-sonde ingebracht. Vergelijkbaar met de Australische techniek, wordt de C-boog geplaatst met een zijdelingse kanteling van 20-30° aan de zijkant om te behandelen, met een licht caudocephalad kanteling, om het foramen beter te visualiseren, net onder de onderrand van de processus transversus, met plaatsing van de naald in tunnelvisie. De uiteindelijke positie van de RF-sonde wordt bepaald door sensorische stimulatie (50 Hz), bij een spanning lager dan 0,5 V. De nabijheid van de naald tot de DRG wordt bepaald door geschikte sensorische stimulatie met 50 Hz (0,4-0,6 V), wanneer de patiënt voelt een tintelend gevoel. Als de drempelwaarde 0,5 V overschrijdt, wordt de naald voorzichtig vooruit bewogen totdat de patiënt sensorische stimulatie voelt. Motorische stimulatie bij 2 Hz wordt gebruikt om een ​​drempel van 1,5-2,0 te bepalen keer groter dan de sensorische drempel om plaatsing in de buurt van de voorste zenuwwortel te voorkomen en de procedure veilig uit te voeren. Contrastinjectie aan het einde van de positionering van de naaldpunt zou een verdere bevestiging kunnen zijn.

Ondanks het feit dat een gebogen canule de grootte van de laesie zou kunnen vergroten, blijft een rechte 22-gauge canule met een actieve punt van 5 mm het instrument dat het meest wordt gebruikt voor radiofrequente denervatie van de facetzenuwen. de CRF-groep en in de DRG-PRF-groep. Voor WCRF wordt een 4 mm actieve tip van 10 cm lange 17G-canule geplaatst.

Deze onderzoeksgroep zal een aangepaste Nath-techniek gebruiken (met een cefalo-caudale helling van 5 tot 15 graden en een naaldweergave vergelijkbaar met die verkregen met de geavanceerde Australische techniek), voor CRF- en WCRF-ablatie van MBDR.

De positie van de radiofrequente canule wordt bevestigd door middel van fluoroscopie met AP, schuin en zijaanzicht. Zodra de positie van de canule(n) is bevestigd, worden routinematige motortesten uitgevoerd met een drempel voor spiercontractie van de onderste ledematen van 2V. Spiercontracties van de onderste ledematen die onder de drempel optreden, zullen aanleiding geven tot een herpositionering van de RF-canule. Sensorische stimulatie zal worden toegepast wanneer enkele laesies worden verwacht (CRF-groepen); sensorische stimulatie van 0,6V betekent dat de naald op minder dan 3 mm van de MBDR wordt geplaatst, dat is de ideale afstand om een ​​adequate laesie te realiseren. Wanneer meerdere of grote laesies zijn gepland, is het bewijs voor sensorische stimulatie niet doorslaggevend; ondanks dit feit werd besloten om te controleren op sensorische stimulatie voor alle patiënten die bij deze studie betrokken waren, wetende dat in de WCRF- en CRF-groepen dergelijke stimulatie niet doorslaggevend zou kunnen zijn.

Vanwege de grotere verwachte laesiegrootte in de WCRF, zoals gesuggereerd door het werk van Malik et al. de onderzoekers zorgen voor een "veilige afstand" van de segmentale spinale zenuw door de volgende veiligheidsmaatregelen te nemen: (a) de punt van de elektrode wordt op de processus transversus geplaatst, ongeveer 4 mm lateraal van de kruising met de processus articularis superior; (b) de parameters die worden gebruikt voor sensorische testen zullen worden aangepast en paresthesie zal worden gezocht bij > 0,6 V, tussen 0,8 V en 1,0 V.

Bij CRF en WCRF wordt voor aanvang van de behandeling 1 ml lidocaïne 1% via de canule geïnjecteerd.

Elke laesie wordt uitgevoerd bij 80 ° C gedurende 90 seconden in de CRF-groep. Voor elk behandeld niveau wordt één laesie aangebracht.

Elke laesie in de WCRF-groep wordt gedurende 150 seconden bij 60 °C uitgevoerd. Voor elk behandeld niveau wordt één laesie aangebracht.

Aan het einde van de procedure wordt 1 tot 1,5 ml van een mengsel van ropivacaïne 0,2% 8 ml + betamethason 11,8 mg 2 ml geïnjecteerd vóór de extractie van de naald, in beide groepen.

In het geval van DRG-PRF wordt een pulsstroom (20ms, 2 Hz) toegepast (1 keer gedurende 120 seconden), met een 45V-uitgang, 20ms blijvende impuls (480ms pauze). Tijdens deze procedure mag de temperatuur aan de punt van de elektrode niet hoger zijn dan 42℃.

Aan het einde van de procedure wordt 0,5 tot 1 ml van een mengsel van ropivacaïne 0,1% 8 ml en dexamethason 8 mg geïnjecteerd voordat de naald wordt verwijderd.

De CRF-behandeling en de DRG-PRF worden gerealiseerd met de Cosman G4 Radiofrequentie Generator. Voor de WCRF wordt een GEKOELDE RF Generator van Halyard gebruikt. Alle procedures kunnen in daghospitaal worden uitgevoerd, zonder ziekenhuisopname.

Zodra de naald is geplaatst, wordt de draad teruggetrokken en wordt de sonde ingebracht; de gemeten impedantie moet tussen 200 en 700Ω liggen om de nabijheid van de doelstructuur te bevestigen.

Alle patiënten zullen in buikligging liggen.

Studietype

Ingrijpend

Inschrijving (Verwacht)

80

Fase

  • Niet toepasbaar

Contacten en locaties

In dit gedeelte vindt u de contactgegevens van degenen die het onderzoek uitvoeren en informatie over waar dit onderzoek wordt uitgevoerd.

Studiecontact

Studie Contact Back-up

Studie Locaties

      • Valencia, Spanje
        • General Universitary Hospital of Valencia
        • Contact:
        • Contact:
        • Hoofdonderzoeker:
          • Giuseppe Luca Formicola, Dr
        • Hoofdonderzoeker:
          • Gustavo Fabregat Cid, Dr, PhD
        • Onderonderzoeker:
          • José De Andres Ibanez, MD,PhD, Prof
        • Onderonderzoeker:
          • Juan Asensio, Dr
        • Onderonderzoeker:
          • Carlos Delgado, Dr
        • Onderonderzoeker:
          • Pablo Rodriguez, Dr
        • Onderonderzoeker:
          • Maria José Hernandez, Dra
        • Onderonderzoeker:
          • Rubén Rubio, Dr
        • Onderonderzoeker:
          • Pablo Kot, Dr

Deelname Criteria

Onderzoekers zoeken naar mensen die aan een bepaalde beschrijving voldoen, de zogenaamde geschiktheidscriteria. Enkele voorbeelden van deze criteria zijn iemands algemene gezondheidstoestand of eerdere behandelingen.

Geschiktheidscriteria

Leeftijden die in aanmerking komen voor studie

14 jaar tot 81 jaar (Volwassen, Oudere volwassene)

Accepteert gezonde vrijwilligers

Nee

Geslachten die in aanmerking komen voor studie

Allemaal

Beschrijving

Inclusiecriteria:

  • patiënten met chronische lumbale rugpijn waarvan verondersteld wordt dat deze afkomstig is van facetgewrichten (lage rugpijn die uitstraalt naar billen, benen en uiteindelijk voeten bij gebrek aan uitsluitingscriteria);
  • positiviteit voor FJ provocerende klinische tests, mogelijke spierspasmen over de aangetaste gewrichten;
  • positiviteit voor DN4-beoordeling in de NPPG + negatieve MBB en negatieve DN4-beoordeling + positieve MMB in de NMPG;
  • werkzaamheid van MBDR-RF-behandeling gedurende ten minste één keer gerapporteerd in de persoonlijke klinische geschiedenis, niet reagerend op de laatste CRF of WCRF (alleen voor de NPPG);
  • een MRI niet langer dan 2 jaar;
  • basale NRS ≥ 7;
  • patiënten tussen 18 en 85 jaar;
  • ASA (American Society of Anaesthesiologists-schaal) I-III;
  • afwezigheid van ernstige chronische ziekte geassocieerd, volledige mentale capaciteit om de geïnformeerde toestemming te ondertekenen.

Deze groep is zich er terdege van bewust dat er tegenwoordig in de literatuur geen bevestigde klinische diagnostische criteria zijn, zoals onderstreept in de laatste CPG-ASRAPM. Ondanks dit probleem hebben we besloten om onze klinische criteria te selecteren om LRP van FJ-oorsprong beter te identificeren, volgens enkele van de indicaties die worden genoemd in het Delphi-onderzoek van een expertpanel (Wilde et al., 2007):

  • reproductie van vergelijkbare of zelfs verergering van basale pijn tijdens paravertebrale vingerdruk niet meer dan 2-3 cm lateraal op de middellijn uitgeoefend (89% acceptatie door experts);
  • verbetering van de pijn van de patiënt tijdens het buigen van de romp in zit (78% aanvaarding door deskundigen);
  • verminderd bewegingsbereik of verhoogde stijfheid tijdens lokale laterale passieve bewegingen (61% acceptatie door experts);
  • positieve balanstest met verhoogde pijn tijdens extensie - stressbewegingen (na de flexiemanoeuvre), of tijdens laterale flexie (vanaf 20 graden) en axiale rotatiebewegingen (56% acceptatie door deskundigen).
  • Een andere manoeuvre, waarbij rekening wordt gehouden met de biomechanica van de wervelkolom, wordt uitgevoerd door de patiënten te vragen terwijl ze met gevouwen voeten staan, om de romp volledig te buigen en proberen met de handen de bovenkant van zijn voeten aan te raken; deze beweging mag de gebruikelijke pijn van de patiënt niet opwekken of verergeren; daarna wordt u uitgenodigd om langzaam terug te keren naar een neutrale positie en gedurende 5 seconden te stoppen in een positie van 90 graden tussen de romp en de voeten; tijdens de extensiebeweging om de beginpositie te herstellen, kan de pijn verergeren of de gebruikelijke pijn van de patiënt nabootsen, maar het kan niet verbeteren.

We besloten om ook patiënten op te nemen die zich presenteren met bilaterale lage-rugpijn, ondanks dat dit onderzoek gelokaliseerde unilaterale lage-rugpijn beschrijft als een van de mogelijke klinische indicatoren van lumbale facetgewrichtspijn (80% overeenstemming onder deskundigen); deze beslissing is gebaseerd op onze klinische ervaring.

Uitsluitingscriteria:

  • positieve MBB met positieve DN4;
  • negatieve MMB met negatieve DN4;
  • positieve EMG voor neuropathische pijn van radiculaire oorsprong (89% acceptatie door experts),
  • diagnostische beeldvorming van significante radiculaire compressie (gebaseerd op het oordeel van de radioloog);
  • late diagnose van andere oorzaken van lage rugpijn, kankergerelateerde pijn, neoplastische patiënten, patiënten met een levensverwachting van minder dan 1 jaar;
  • BMI > 35;
  • patiëntenverzekering of werkverzuim gerelateerde belangen
  • weigering van de patiënt
  • Back's depressie inventaris II (BDI-II)> 20,
  • eerdere lumbale spinale, bekken- en knieoperaties, of significante stenose van het wervelkanaal die de diagnose kan verstoren;
  • patiënt met systemische infectie, zwangere vrouw of vrouw die borstvoeding geeft, onbehandelbare stollingsproblemen;
  • klinische twijfel door de inschrijvende arts die de effectiviteit van de evaluatie van de onderzochte procedures kan verstoren (zoals heuppijn, beknellingspijn van de nervus cluneus, trochanteritis, myofasciale pijn, enz.);
  • eventuele contra-indicatie voor neuraxiale injectie.
  • Er zal rekening worden gehouden met sociale risicofactoren die van invloed kunnen zijn op het naleven van het onderzoeksprotocol en dienovereenkomstig worden gewaardeerd.

Studie plan

Dit gedeelte bevat details van het studieplan, inclusief hoe de studie is opgezet en wat de studie meet.

Hoe is de studie opgezet?

Ontwerpdetails

  • Primair doel: Behandeling
  • Toewijzing: Gerandomiseerd
  • Interventioneel model: Parallelle opdracht
  • Masker: Verdrievoudigen

Wapens en interventies

Deelnemersgroep / Arm
Interventie / Behandeling
Experimenteel: NPPG (neuropatische pijngroep) PRF
Gepulste radiofrequente neuromodulatie van dorsale wortelganglia
Radiofrequente ablatie en neuromodulatie
Andere namen:
  • Gepulseerde radiofrequentie
  • Watergekoelde radiofrequentie
  • Conventionele radiofrequentie
Actieve vergelijker: NPPG (neuropatische pijngroep) CRF
Conventionele radiofrequente ablatie van de mediale tak van de dorsale zenuw
Radiofrequente ablatie en neuromodulatie
Andere namen:
  • Gepulseerde radiofrequentie
  • Watergekoelde radiofrequentie
  • Conventionele radiofrequentie
Experimenteel: NMPG (nociceptieve/mechanische pijngroep) WCRF
Watergekoelde radiofrequentie van de mediale tak van de dorsale zenuw
Radiofrequente ablatie en neuromodulatie
Andere namen:
  • Gepulseerde radiofrequentie
  • Watergekoelde radiofrequentie
  • Conventionele radiofrequentie
Actieve vergelijker: NMPG (nociceptieve/mechanische pijngroep) CRF
Conventionele radiofrequente ablatie van de mediale tak van de dorsale zenuw
Radiofrequente ablatie en neuromodulatie
Andere namen:
  • Gepulseerde radiofrequentie
  • Watergekoelde radiofrequentie
  • Conventionele radiofrequentie

Wat meet het onderzoek?

Primaire uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
PNRS-verandering >= 50%
Tijdsspanne: 3 en 6 maanden
Ten minste 50% vermindering van rugpijn gedurende ten minste 3 maanden gewaardeerd via NRS, met een subcategorisatie van resultaten die rekening houden met een gemiddeld verschil in effect (ten opzichte van de initiële evaluatie, met een NRS-score van ten minste 7) van 1 punt op NRS pijnschaal als klein/bescheiden, 2 punten als matig, meer dan 2 als groot/substantieel tussen de case/control studiegroepen.
3 en 6 maanden
ODI verandering > 10 punten
Tijdsspanne: 3 en 6 maanden
Verbetering van de handicap voor lage rugpijn: 10 punten reductie op de Oswestry Low Back Pain Disability Questionnaire (ODI) zijn voorgesteld als minimale klinisch belangrijke verschillen, tussen 10 en 20 als matige, meer dan 20 als grote/substantiële klinische verbetering in maand 3 en 6.
3 en 6 maanden

Secundaire uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
SF12 wissel >= 20 punten
Tijdsspanne: 3 en 6 maanden
Verbetering van de kwaliteit van leven gewaardeerd door middel van een SF12-vragenlijst, met een toename van de post-procedurele score van ten minste 20 punten.
3 en 6 maanden
Inname van pijnstillers
Tijdsspanne: 6 maanden
Verminderde inname van pijnstillers in maand 6 na de procedure. Een verminderde inname wordt beschouwd als een vermindering van ten minste 30% van incidentele pijnstillers en een vermindering van 30% van de inname van opioïdendosering (indien regelmatig aangenomen).
6 maanden

Medewerkers en onderzoekers

Hier vindt u mensen en organisaties die betrokken zijn bij dit onderzoek.

Onderzoekers

  • Hoofdonderzoeker: Giuseppe Luca Formicola, MD, Fellow at the General Universitary Hospital of Valencia, Department of Pain Medicine, Resident in Anesthesia and Intensive Care of San Raffaele Hospital, Milan, Italy
  • Hoofdonderzoeker: Gustavo Fabregat Cid, MD, PhD, MD, PhD at Multidisciplinary Pain Management Unit, Anesthesia, Critical Care, and Pain Management Department, General University Hospital, Valencia, Spain

Publicaties en nuttige links

De persoon die verantwoordelijk is voor het invoeren van informatie over het onderzoek stelt deze publicaties vrijwillig ter beschikking. Dit kan gaan over alles wat met het onderzoek te maken heeft.

Algemene publicaties

Studie record data

Deze datums volgen de voortgang van het onderzoeksdossier en de samenvatting van de ingediende resultaten bij ClinicalTrials.gov. Studieverslagen en gerapporteerde resultaten worden beoordeeld door de National Library of Medicine (NLM) om er zeker van te zijn dat ze voldoen aan specifieke kwaliteitscontrolenormen voordat ze op de openbare website worden geplaatst.

Bestudeer belangrijke data

Studie start (Verwacht)

1 oktober 2020

Primaire voltooiing (Verwacht)

1 mei 2021

Studie voltooiing (Verwacht)

1 maart 2024

Studieregistratiedata

Eerst ingediend

27 augustus 2020

Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria

2 september 2020

Eerst geplaatst (Werkelijk)

9 september 2020

Updates van studierecords

Laatste update geplaatst (Werkelijk)

9 september 2020

Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria

2 september 2020

Laatst geverifieerd

1 september 2020

Meer informatie

Termen gerelateerd aan deze studie

Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten

Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel

Nee

Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct

Ja

product vervaardigd in en geëxporteerd uit de V.S.

Ja

Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .

Abonneren