Beoordeling van de therapeutische werkzaamheid en verdraagbaarheid van de artesunaat/amodiaquina-combinatie en artemether/lumefantrine-combinatie, behandeling van ongecompliceerde P. Falciparum-malaria in het departement Chocó (Colombia) (UNAL MALARIA)

Opzet: Een open-label, gerandomiseerde en gecontroleerde klinische studie met follow-up in dagen 1, 2, 3, 4, 7, 14, 21 en 28 werd uitgevoerd bij volwassen patiënten met ongecompliceerde P. falciparum-malaria. Dit type onderzoek is gevalideerd door PAHO en is gebruikt door het Amazon Network for the Surveillance of Antimalarial Drug (RAVREDA) om de werkzaamheid van antimalariabehandeling in de regio Amerika te evalueren. Deze studie is een vereenvoudigde versie met maandelijkse follow-up door een Data Safety Monitoring Board (DSMB) van de status van therapeutische mislukkingen om te verzekeren dat de voortgang van de studie niet onethisch is.

Studiegebied: Het studiegebied bevond zich in het departement Chocó, dat in het westen van de Stille Oceaan van het land ligt en een oppervlakte heeft van ongeveer 47.000 km2, wat overeenkomt met 4% van de totale oppervlakte van het land. Chocó heeft volgens de enquête van 2005 31 gemeenten met in totaal 454.030 inwoners. Van deze populatie is 90% zwart, 6% mulat of blank en de overige 4% is inheems. Het grootste deel van de bevolking vestigt zich in de rivier- en zeegebieden, wat een belangrijk aspect is waarmee rekening moet worden gehouden bij de communicatie, cultuur en sociaaleconomische ontwikkeling van de regio. De temperatuur varieert tussen de 26º en 30ºC. Patiënten werden gerekruteerd uit twee gemeenten, Quibdo en Tado.

Inclusiecriteria. Leeftijd > 18 jaar, koorts (okseltemperatuur >37,5º C) of een voorgeschiedenis van koorts gedurende de voorgaande 48 uur bij afwezigheid van een andere duidelijke oorzaak (zoals longontsteking, middenoorontsteking), een niet-gemengde P. falciparum-infectie met 250 en 100.000 aseksuele parasieten/µl te bepalen met een dikke film of dikke film en bloeduitstrijkje microscopische test.

Uitsluitingscriteria. Niet kunnen drinken, braken (meer dan twee keer in de afgelopen 24 uur), recente voorgeschiedenis van toevallen (1 of meer in de afgelopen 24 uur), verandering van het bewustzijnsniveau, niet kunnen zitten of opstaan, tekenen van ernstige malaria (criteria van de Wereldgezondheidsorganisatie), andere chronische of ernstige ziekten (d.w.z. hart-, nier- en leveraandoeningen, HIV/AIDS, ernstige ondervoeding), voorgeschiedenis van overgevoeligheid voor een van de onderzoeksgeneesmiddelen of geneesmiddelen die als alternatieve behandeling worden gebruikt (d.w.z. mefloquine, artesunaat, kinine of tetracycline/clindamycine), en vermoeden van zwangerschap of zwangerschap (gebaseerd op een zwangerschapstest in urine).

Bestudeer armen en behandelingen. Er werden twee onderzoeksarmen overwogen: groep 1 kreeg de combinatie AQ+AS (COARSUCAM®) die oraal werd toegediend met een initiële dosis van 2 tabletten (200 mg AQ/540 mg AS) gevolgd door 2 extra doses van 2 tabletten op 24 en 48 uur. uur (6 tabletten in 48 uur).

Groep 2 kreeg de combinatie Artemeter+lumefantrina (COARTEM®) oraal toegediend in een initiële dosis van 4 tabletten (80 mg artemeter/480 mg lumefantrina) gevolgd door 5 aanvullende doses van 4 tabletten op 8, 24, 36, 48 en 60 uur (24 tabletten in 60 uur)

Steekproefgrootte. De steekproefomvang werd geschat op basis van het verwachte percentage mislukkingen voor elk van de behandelingen in deze populatie. Uitgaande van een vergelijkbare werkzaamheid voor beide behandelingen (7) en rekening houdend met een percentage mislukte behandelingen van 5% (bereik 1-11%) in een populatie van oneindige omvang, een significantieniveau van 5% en een maximaal toelaatbare fout van +4%, in elke groep moeten in totaal 100 proefpersonen worden opgenomen. Als 5% van de proefpersonen verloren gaat in een studie van 28 dagen, zijn er in totaal 105 nodig in elke groep. Alle betrokken proefpersonen ondertekenden de geïnformeerde toestemming.

Randomisatie. De toewijzing van behandelingen vond plaats via een negatief gecoördineerd type bemonsteringsschema (7) dat bestaat uit het genereren van een lijst met willekeurige getallen uit een normale verdeling [0,1] en de proefpersonen rangschikken met betrekking tot deze nieuwe lijst. Deze geordende proefpersonen werden systematisch gekozen (in dit geval met een ½ steekproeffractie, d.w.z. 1 op elke twee voor elke behandelingsarm, aangezien er twee armen waren) met een initieel aantal dat willekeurig werd gegenereerd via een Bernoulli-verdeling. Dit proces zorgt voor een evenwichtige toewijzing aan de studiearmen.

Belangrijkste resultaten. het niet innemen van het medicijn op een van de eerste drie dagen, parasitemie op dag 2 groter dan die op dag 0, aanwezigheid van parasitemie op dag 7, diagnose van ernstige malaria op enig moment na dag 0, terugkerende parasitemie na dag 7 tot dag 28 (8-11).

Analyse. Gegevens werden dubbel ingevoerd en gevalideerd met behulp van Epi info© 2000 en de analyse werd uitgevoerd met behulp van Stata™ 10.0. Per protocolanalyse omvatte patiënten die correct waren gerandomiseerd, de onderzoeksgeneesmiddelen volgens het protocol hadden gekregen en voor wie gegevens beschikbaar waren over het primaire eindpunt. Alle statistische tests waren tweezijdig en een α-niveau <0,05 werd als een statistisch significant resultaat beschouwd. Voor vergelijkingen van continue variabelen tussen groepen werd de t-toets gebruikt en voor vergelijkingen tussen meer dan twee groepen werd eenzijdige variantieanalyse gebruikt nadat was verzekerd dat aan de aannames van normaliteit en homogeniteit van varianties was voldaan. Voor vergelijking van categorische variabelen werd de chikwadraattoets gebruikt met de exacte extensie die werd aangeroepen wanneer er kleine getallen in de cellen waren. De eindpunten waren een van de volgende: het niet innemen van het medicijn op een van de eerste drie dagen, parasitemie op dag 2 groter dan die op dag 0, aanwezigheid van parasitemie op dag 7, diagnose van ernstige malaria op enig moment na dag 0 , terugkerende parasitemie na dag 7 tot dag 28.