Valutazione dell'efficacia terapeutica e della tollerabilità della combinazione artesunato/amodiaquina e artemetere/lumefantrina, trattamento della malaria da P. Falciparum non complicata nel dipartimento di Chocó (Colombia) (UNAL MALARIA)

Disegno: Uno studio clinico in aperto, randomizzato e controllato con follow-up nei giorni 1, 2, 3, 4, 7, 14, 21 e 28 è stato condotto in pazienti adulti con malaria da P. falciparum non complicata. Questo tipo di studio è stato convalidato dal PAHO ed è stato utilizzato dalla rete Amazon per la sorveglianza dei farmaci antimalarici (RAVREDA) per valutare l'efficacia del trattamento antimalarico nella regione delle Americhe. Questo studio è una versione semplificata con follow-up mensile da parte di un Data Safety Monitoring Board (DSMB) dello stato dei fallimenti terapeutici per assicurare che il progresso dello studio non risulti non etico.

Area di studio: L'area di studio si trovava nel Dipartimento di Chocó, che si trova ad ovest nella regione del Pacifico del paese, ha un'estensione approssimativa di 47.000 Km2, pari al 4% dell'estensione totale del paese. Chocó conta 31 Comuni per un totale di 454.030 abitanti, secondo l'Indagine 2005. Di questa popolazione, il 90% è nero, il 6% mulatto o bianco e il restante 4% nativo. La maggior parte della popolazione ha il suo insediamento nelle zone fluviali e marittime, che costituisce un aspetto importante da considerare nelle comunicazioni, nella cultura e nello sviluppo socioeconomico della regione. La temperatura varia tra 26º e 30ºC. I pazienti sono stati reclutati da due comuni, Quibdo e Tado.

Criterio di inclusione. Età > 18 anni, febbre (temperatura ascellare >37,5º C) o anamnesi di febbre durante le 48 ore precedenti in assenza di un'altra causa evidente (come polmonite, otite media), un'infezione non mista da P. falciparum con 250 e 100.000 parassiti asessuati/µl da determinare con uno strato spesso o test microscopico di film spesso e striscio di sangue.

Criteri di esclusione. Incapacità di bere, vomito (più di due volte nelle 24 ore precedenti), anamnesi recente di convulsioni (1 o più nelle 24 ore precedenti), alterazione del livello di coscienza, incapacità di sedersi o alzarsi in piedi, segni di malaria grave (criteri dell'Organizzazione mondiale della sanità), altre malattie croniche o gravi (ad es. malattie cardiache, renali ed epatiche, HIV/AIDS, malnutrizione grave), anamnesi di ipersensibilità a uno qualsiasi dei farmaci in studio o farmaci utilizzati come trattamento alternativo (ad es. meflochina, artesunato, chinino o tetraciclina/clindamicina) e sospetto di gravidanza o gravidanza (basato su un test di gravidanza sulle urine).

Studiare armi e trattamenti. Sono stati presi in considerazione due bracci dello studio: il Gruppo 1 ha ricevuto la combinazione AQ+AS (COARSUCAM®) che è stata somministrata per via orale a una dose iniziale di 2 compresse (200 mg AQ/540 mg AS) seguita da 2 dosi aggiuntive di 2 compresse a 24 e 48 ore (6 compresse in 48 ore).

Il gruppo 2 ha ricevuto la combinazione Artemeter+lumefantrina (COARTEM®) somministrata per via orale a una dose iniziale di 4 compresse (80 mg artemeter/480 mg lumefantrina) seguita da 5 dosi aggiuntive di 4 compresse a 8, 24, 36, 48 e 60 ore (24 compresse in 60 ore)

Misura di prova. La dimensione del campione è stata stimata in base alla percentuale prevista di fallimenti per ciascuno dei trattamenti in questa popolazione. Ipotizzando un'efficacia simile per entrambi i trattamenti (7) e considerando una percentuale di fallimenti al trattamento del 5% (range 1-11%) in una popolazione di dimensioni infinite, un livello di significatività del 5% e un errore massimo tollerabile del +4%, un totale di 100 soggetti di studio devono essere inclusi in ciascun gruppo. Se il 5% dei soggetti dello studio viene perso in uno studio di 28 giorni, sarà necessario un totale di 105 in ciascun gruppo. Tutti i soggetti inclusi hanno firmato il Consenso Informato.

Randomizzazione. L'assegnazione dei trattamenti è stata effettuata attraverso uno schema di campionamento di tipo coordinato negativo (7) che consiste nel generare un elenco di numeri randomizzati da una distribuzione normale [0,1] e ordinare i soggetti dello studio rispetto a questo nuovo elenco. Questi soggetti di studio ordinati sono stati scelti sistematicamente (in questo caso applicando una frazione di campionamento ½, cioè 1 su due per ogni braccio di trattamento, poiché c'erano due bracci) con un numero iniziale generato casualmente attraverso una distribuzione di Bernoulli. Questo processo garantisce un'assegnazione equilibrata ai bracci dello studio.

Risultati principali. mancata assunzione del farmaco in uno qualsiasi dei primi tre giorni, parassitemia al giorno 2 maggiore di quella al giorno 0, presenza di parassitemia al giorno 7, diagnosi di malaria grave in qualsiasi momento dopo il giorno 0, parassitemia ricorrente dal giorno 7 fino al giorno 28 (8-11).

Analisi. I dati sono stati inseriti due volte e convalidati utilizzando Epi info© 2000 e l'analisi è stata eseguita utilizzando Stata™ 10.0. L'analisi per protocollo includeva pazienti che erano stati adeguatamente randomizzati, avevano ricevuto i farmaci in studio secondo il protocollo e per i quali erano disponibili dati sull'endpoint primario. Tutti i test statistici erano bilaterali e un livello α <0,05 era considerato un risultato statisticamente significativo. Per i confronti di variabili continue tra i gruppi, è stato utilizzato il test t e per i confronti tra più di due gruppi, è stata utilizzata l'analisi della varianza unidirezionale dopo aver assicurato che le ipotesi di normalità e omogeneità delle varianze fossero soddisfatte. Per il confronto delle variabili categoriali, è stato utilizzato il test del chi-quadrato con l'esatta estensione invocata quando c'erano piccoli numeri nelle celle. Gli endpoint erano uno dei seguenti: mancata assunzione del farmaco in uno qualsiasi dei primi tre giorni, parassitemia al giorno 2 maggiore di quella al giorno 0, presenza di parassitemia al giorno 7, diagnosi di malaria grave in qualsiasi momento dopo il giorno 0 , parassitemia ricorrente dal giorno 7 fino al giorno 28.