Evaluación de la Eficacia Terapéutica y Tolerabilidad de la Combinación Artesunato/Amodiaquina y la Combinación Arteméter/Lumefantrina, Tratamiento de la Malaria por P. Falciparum No Complicada en el Departamento del Chocó (Colombia) (UNAL MALARIA)

Diseño: Se llevó a cabo un ensayo clínico abierto, aleatorizado y controlado con seguimiento en los días 1, 2, 3, 4, 7, 14, 21 y 28 en pacientes adultos con paludismo por P. falciparum no complicado. Este tipo de estudio ha sido validado por la OPS y ha sido utilizado por la Red Amazónica de Vigilancia de Medicamentos Antipalúdicos (RAVREDA) para evaluar la eficacia del tratamiento antipalúdico en la región de las Américas. Este estudio es una versión simplificada con seguimiento mensual por parte de una Junta de Monitoreo de Seguridad de Datos (DSMB) del estado de fallas terapéuticas para asegurar que el progreso del estudio no resulte poco ético.

Área de estudio: El área de estudio fue en el Departamento del Chocó, el cual se ubica al occidente en la región del Pacífico del país, tiene una extensión aproximada de 47.000 Km2, equivalente al 4% de la extensión total del país. El Chocó cuenta con 31 Municipios para un total de 454.030 habitantes, según la Encuesta 2005. De esta población, el 90% es negra, el 6% mulata o blanca y el 4% restante indígena. La gran parte de la población tiene su asentamiento en las zonas fluviales y marítimas, lo que constituye un aspecto importante a considerar en las comunicaciones, la cultura y el desarrollo socioeconómico de la región. La temperatura oscila entre los 26º y los 30ºC. Los pacientes fueron reclutados de dos municipios, Quibdo y Tado.

Criterios de inclusión. Edad > 18 años, fiebre (temperatura axilar >37,5º C) o antecedentes de fiebre durante las 48 horas previas en ausencia de otra causa evidente (como neumonía, otitis media), una infección por P. falciparum no mixta con 250 y 100.000 parásitos asexuales/µl a determinar por una gota gruesa o prueba microscópica de gota gruesa y frotis de sangre.

Criterio de exclusión. No poder beber, vómitos (más de dos veces en las últimas 24 horas), antecedentes recientes de convulsiones (1 o más en las últimas 24 horas), alteración del nivel de conciencia, no poder sentarse o ponerse de pie, signos de paludismo grave (criterios de la Organización Mundial de la Salud), otras enfermedades crónicas o graves (es decir, enfermedades cardíacas, renales y hepáticas, VIH/SIDA, desnutrición grave), antecedentes de hipersensibilidad a cualquiera de los fármacos del estudio o fármacos utilizados como tratamiento alternativo (es decir, mefloquina, artesunato, quinina o tetraciclina/clindamicina), y sospecha de embarazo o embarazo (basado en una prueba de embarazo en orina).

Estudio de brazos y tratamientos. Se consideraron dos brazos de estudio: el grupo 1 recibió la combinación AQ+AS (COARSUCAM®) que se administró por vía oral en una dosis inicial de 2 comprimidos (200 mg AQ/540 mg AS) seguido de 2 dosis adicionales de 2 comprimidos a los 24 y 48 horas (6 tabletas en 48 horas).

El grupo 2 recibió la combinación Artemeter+lumefantrina (COARTEM®) administrada por vía oral a una dosis inicial de 4 comprimidos (80 mg artemeter/480 mg lumefantrina) seguida de 5 dosis adicionales de 4 comprimidos a las 8, 24, 36, 48 y 60 horas (24 tabletas en 60 horas)

Tamaño de la muestra. El tamaño de la muestra se estimó con base en la proporción esperada de fallas para cada uno de los tratamientos en esta población. Asumiendo una eficacia similar para ambos tratamientos (7) y considerando una proporción de fracasos al tratamiento del 5% (rango 1-11%) en una población de tamaño infinito, un nivel de significación del 5% y un error máximo tolerable de +4%, se requiere un total de 100 sujetos de estudio para ser incluidos en cada grupo. Si se pierde el 5% de los sujetos del estudio en un estudio de 28 días, se necesitará un total de 105 en cada grupo. Todos los sujetos incluidos firmaron el Consentimiento Informado.

Aleatorización. La asignación de tratamientos se realizó a través de un esquema de muestreo de tipo coordinado negativo (7) que consiste en generar una lista de números aleatorios a partir de una distribución normal [0,1] y ordenar los sujetos de estudio respecto a esta nueva lista. Estos sujetos de estudio ordenados fueron elegidos sistemáticamente (en este caso aplicando una fracción de muestreo de ½, es decir, 1 de cada dos para cada brazo de tratamiento, ya que había dos brazos) con un número inicial generado aleatoriamente a través de una distribución de Bernoulli. Este proceso asegura una asignación equilibrada a los brazos del estudio.

Principales resultados. falta de toma del medicamento en cualquiera de los tres primeros días, parasitemia en el día 2 mayor que la del día 0, presencia de parasitemia en el día 7, diagnóstico de malaria grave en cualquier momento después del día 0, parasitemia recurrente después del día 7 hasta el día 28 (8-11).

Análisis. Los datos se ingresaron dos veces y se validaron con Epi info© 2000 y el análisis se realizó con Stata™ 10.0. El análisis por protocolo incluyó pacientes que fueron adecuadamente aleatorizados, que habían recibido los fármacos del estudio de acuerdo con el protocolo y para quienes había datos disponibles sobre el punto final primario. Todas las pruebas estadísticas fueron bilaterales y un nivel α <0,05 se consideró un resultado estadísticamente significativo. Para las comparaciones de variables continuas entre grupos, se utilizó la prueba t y para las comparaciones entre más de dos grupos, se utilizó el análisis de varianza de una vía después de asegurar que se cumplieron los supuestos de normalidad y homogeneidad de las varianzas. Para la comparación de variables categóricas, se utilizó la prueba de chi-cuadrado con la extensión exacta invocada cuando había números pequeños en las celdas. Los criterios de valoración fueron cualquiera de los siguientes: falta de toma del fármaco en cualquiera de los primeros tres días, parasitemia en el día 2 mayor que la del día 0, presencia de parasitemia en el día 7, diagnóstico de paludismo grave en cualquier momento después del día 0 , parasitemia recurrente después del día 7 hasta el día 28.