Ocena skuteczności terapeutycznej i tolerancji kombinacji Artesunate/Amodiaquina i Artemeter/Lumefantrine, Leczenie niepowikłanej malarii wywołanej przez P. falciparum w Departamencie Chocó (Kolumbia) (UNAL MALARIA)

Projekt: Otwarte, randomizowane i kontrolowane badanie kliniczne z obserwacją w dniach 1, 2, 3, 4, 7, 14, 21 i 28 przeprowadzono u dorosłych pacjentów z niepowikłaną malarią wywołaną przez P. falciparum. Ten typ badań został zatwierdzony przez PAHO i wykorzystany przez Amazon Network for the Surveillance of Antimalarial Drug (RAVREDA) do oceny skuteczności leczenia przeciwmalarycznego w regionie obu Ameryk. Niniejsze badanie jest uproszczoną wersją z comiesięczną obserwacją przez Radę ds. Monitorowania Bezpieczeństwa Danych (DSMB) statusu niepowodzeń terapeutycznych, aby upewnić się, że postępy w badaniu nie są nieetyczne.

Obszar badań: Obszar badań znajdował się w Departamencie Chocó, położonym na zachód w regionie Pacyfiku kraju, o przybliżonej powierzchni 47 000 km2, co odpowiada 4% całkowitej powierzchni kraju. Według badania z 2005 roku Chocó ma 31 gmin, w których mieszka łącznie 454 030 mieszkańców. Z tej populacji 90% to czarni, 6% mulaci lub biali, a pozostałe 4% tubylcy. Znaczna część ludności osiedla się w strefie rzecznej i morskiej, co stanowi ważny aspekt do rozważenia w komunikacji, kulturze i rozwoju społeczno-gospodarczym regionu. Temperatura waha się między 26º a 30ºC. Pacjenci byli rekrutowani z dwóch gmin, Quibdo i Tado.

Kryteria przyjęcia. Wiek > 18 lat, gorączka (temperatura pod pachą > 37,5 st C) lub gorączka w ciągu ostatnich 48 godzin przy braku innej oczywistej przyczyny (takiej jak zapalenie płuc, zapalenie ucha środkowego), niemieszana infekcja P. falciparum z 250 i 100 000 bezpłciowych pasożytów/µl, co należy określić za pomocą grubego filmu lub badanie mikroskopowe grubowarstwowego i rozmazu krwi.

Kryteria wyłączenia. Niezdolność do picia, wymioty (więcej niż dwa razy w ciągu ostatnich 24 godzin), niedawne napady padaczkowe (1 lub więcej w ciągu ostatnich 24 godzin), zmiana poziomu świadomości, niemożność siedzenia lub wstawania, objawy poważna malaria (kryteria Światowej Organizacji Zdrowia), inne przewlekłe lub ciężkie choroby (tj. choroby serca, nerek i wątroby, HIV/AIDS, ciężkie niedożywienie), historia nadwrażliwości na którykolwiek z badanych leków lub leki stosowane jako leczenie alternatywne (tj. meflochina, artesunat, chinina lub tetracyklina/klindamycyna) oraz podejrzenie ciąży lub ciąży (na podstawie testu ciążowego z moczu).

Przestudiuj ramiona i metody leczenia. Rozważono dwie grupy badawcze: Grupa 1 otrzymywała kombinację AQ+AS (COARSUCAM®), którą podawano doustnie w początkowej dawce 2 tabletek (200 mg AQ/540 mg AS), a następnie 2 dodatkowe dawki po 2 tabletki w 24 i 48 godzin (6 tabletek w ciągu 48 godzin).

Grupa 2 otrzymała połączenie Artemeter+lumefantrina (COARTEM®) podawane doustnie w dawce początkowej 4 tabletek (80 mg artemeter/480 mg lumefantryny), a następnie 5 dodatkowych dawek po 4 tabletki w 8, 24, 36, 48 i 60 godzinie (24 tabletki w 60 godzin)

Wielkość próbki. Wielkość próby oszacowano na podstawie oczekiwanego odsetka niepowodzeń dla każdego leczenia w tej populacji. Zakładając podobną skuteczność obu terapii (7) i biorąc pod uwagę odsetek niepowodzeń leczenia wynoszący 5% (zakres 1-11%) w populacji o nieskończonej wielkości, 5% poziom istotności i maksymalny dopuszczalny błąd +4%, w każdej grupie wymagane jest uwzględnienie łącznie 100 badanych osób. Jeśli 5% badanych zostanie utraconych w badaniu trwającym 28 dni, w każdej grupie będzie potrzebnych łącznie 105 osób. Wszyscy włączeni pacjenci podpisali Świadomą Zgodę.

Randomizacja. Przydziału zabiegów dokonano za pomocą ujemnie skoordynowanego schematu doboru próby (7), który polega na wygenerowaniu listy losowych liczb z rozkładu normalnego [0,1] i uszeregowaniu badanych osób zgodnie z tą nową listą. Te uporządkowane osoby badane były systematycznie wybierane (w tym przypadku stosując frakcję ½ próby, tj. 1 z każdych dwóch dla każdej grupy leczenia, ponieważ były dwie grupy) z początkową liczbą generowaną losowo za pomocą rozkładu Bernoulliego. Proces ten zapewnia zrównoważony przydział do grup badawczych.

Główne rezultaty. nieprzyjmowanie leku w którymkolwiek z pierwszych trzech dni, parazytemia w dniu 2 większa niż w dniu 0, obecność parazytemii w dniu 7, rozpoznanie ciężkiej malarii w dowolnym momencie po dniu 0, nawracające parazytemie od dnia 7 do dnia 28 (8-11).

Analiza. Dane wprowadzono dwukrotnie i zweryfikowano za pomocą Epi info© 2000, a analizę przeprowadzono za pomocą Stata™ 10.0. Zgodnie z protokołem analiza obejmowała pacjentów, którzy zostali odpowiednio zrandomizowani, otrzymali badane leki zgodnie z protokołem i dla których dostępne były dane dotyczące pierwszorzędowego punktu końcowego. Wszystkie testy statystyczne były dwustronne, a poziom α <0,05 uznano za wynik istotny statystycznie. Do porównań zmiennych ciągłych między grupami zastosowano test t, a do porównań między więcej niż dwiema grupami zastosowano jednokierunkową analizę wariancji po upewnieniu się, że założenia o normalności i jednorodności wariancji zostały spełnione. Do porównania zmiennych kategorycznych zastosowano test chi-kwadrat z dokładnym rozszerzeniem wywoływanym, gdy w komórkach znajdowały się małe liczby. Punktami końcowymi były: brak przyjmowania leku w którymkolwiek z pierwszych trzech dni, parazytemia w dniu 2 większa niż w dniu 0, obecność parazytemii w dniu 7, rozpoznanie ciężkiej malarii w dowolnym momencie po dniu 0 , nawracająca parazytemia od 7 do 28 dnia.