Gepersonaliseerd vaccin voor kankerimmunotherapie

Vanwege hun genetische instabiliteit hopen borsttumoren die geen receptoren voor oestrogenen of progestagenen tot expressie brengen of die het Her2/neu-oncogen versterken [triple-negatieve borstkanker (TNTC) genoemd] en andere tumoren zoals melanoom, niet-kleincellige longkanker, zich op talrijke mutaties waardoor ze zeer resistent zijn tegen verschillende regimes van chemo- of radiotherapie, waardoor ze een hoge morbiditeit en mortaliteit genereren. Immunologie kan de genetische instabiliteit van tumoren echter veranderen in de achillespees. Bewijs hiervan is aangetoond in klinische fase I-onderzoeken bij patiënten met melanoom en longkanker in een gevorderd stadium van metastase die werden behandeld met ipilimumab (anti-CTLA4) om immunosuppressie te verminderen, bij wie peptiden die mutaties bevatten gepresenteerd worden in Major Complex-moleculen Histocompatibiliteit van klasse I (HCM I) van de tumor zelf resulteert in hun herkenning als "vreemde" neo-antigenen wat leidt tot de efficiënte vernietiging van de tumor door antitumor CD8+ T-lymfocyten die worden geamplificeerd wanneer ze worden gevaccineerd met deze peptiden.

Om deze reden is de identificatie van niet-synonieme mutaties van een enkel aminozuur en vaccinatie met peptiden van 25 aminozuren die deze mutaties bevatten (synthetische vaccins) tegenwoordig in opkomst als een alternatief voor immunotherapie van kankers die verantwoordelijk zijn voor hoge mortaliteit bij mensen. In een aanpak die vandaag 16 weken duurt, is het mogelijk om van de analyse van het transcriptoom van de tumor (waarmee het universum van tumormutaties kan worden geïdentificeerd) over te gaan tot de vaccinatie van de patiënt met een gepersonaliseerd vaccin dat neo-antigenen van zijn tumor bevat.

TNBC is de meest agressieve borsttumor en vertegenwoordigt ongeveer 25% van de borstkankers in onze omgeving. Hoewel over het algemeen ten minste 30% van de vrouwen met andere soorten uitgezaaide borstkanker 5 jaar na de diagnose overleeft, overlijden de meeste patiënten met de diagnose gemetastaseerd CMTN binnen deze tijd. Het gebrek aan selectieve therapieën en de slechte prognose van patiënten met NTMC maken hun therapeutische behandeling moeilijk, dus de implementatie van nieuwe therapieën voor dit type tumor is de belangrijkste focus van onderzoekers die op zoek zijn naar effectievere en selectievere behandelingen om de levensverwachting van patiënten te verbeteren zonder hun kwaliteit van leven in gevaar te brengen. De genetische instabiliteit en het hoge aantal mutaties van de TNBC bevorderen hoogstwaarschijnlijk het genereren van neo-epitopen. Toch ontsnapt het door de immunosuppressieve omgeving van de tumor aan de immunosurveillance van het immuunsysteem. Ondanks de hoge mortaliteit veroorzaakt door deze tumor, reageert een percentage van de patiënten die worden behandeld met neoadjuvante chemotherapie met middelen zoals doxorubicine en cyclofosfamide (AC) + taxanen op dit chemotherapieregime. In het bijzonder wordt het antitumoreffect van AC toegeschreven aan twee dingen: (i) het directe cytotoxische effect op de tumorcel, (ii) de immunostimulatie van T-lymfocyten bevorderd door immunogene celdood (ICM) die selectief door deze geneesmiddelen wordt geïnduceerd. Daarom stellen we in dit project voor om de eerste klinische studie in Colombia uit te voeren naar vaccinatie van patiënten met TNBC met synthetische peptiden die mutaties van hun eigen tumor bevatten om de immunogeniciteit en veiligheid van dit type gepersonaliseerd vaccin te evalueren als een therapeutisch alternatief voor deze tumor. Het bereiken van de specifieke doelstellingen van dit project zou betekenen dat we in Colombia het experimentele ontwerp hebben gevalideerd dat nodig is om unieke epitopen in tumoren te identificeren en de veiligheid en immunogeniciteit van deze vaccins aan te tonen. Wij zijn van mening dat het bovenstaande is bereikt; we zullen een belangrijke stap hebben gezet naar de implementatie in ons land van het gebruik van dit type vaccin voor immunotherapie, niet alleen van TNBC maar van andere tumoren zoals glioblastoom, maag, slokdarm en pancreas, zeer dodelijk vanwege de hoge mutatiesnelheid .