Personalisierter Impfstoff für die Krebsimmuntherapie

Aufgrund ihrer genetischen Instabilität häufen sich Brusttumoren, die keine Rezeptoren für Östrogene und Gestagene exprimieren oder das Her2/neu-Onkogen verstärken (sogenannter dreifach negativer Brustkrebs (TNTC)), und andere Tumoren wie Melanome und nichtkleinzelliger Lungenkrebs Zahlreiche Mutationen weisen eine hohe Resistenz gegen verschiedene Chemo- oder Strahlentherapien auf, was zu einer hohen Morbidität und Mortalität führt. Allerdings kann die Immunologie die genetische Instabilität von Tumoren in die Achillessehne verwandeln. Beweise dafür wurden in klinischen Phase-I-Studien an Patienten mit Melanom und Lungenkrebs in einem fortgeschrittenen Stadium der Metastasierung gefunden, die mit Ipilimumab (Anti-CTLA4) behandelt wurden, um die Immunsuppression zu verringern (HCM I) des Tumors selbst führt dazu, dass sie als „fremde“ Neoantigene erkannt werden, was zur effizienten Zerstörung des Tumors durch Antitumor-CD8 + T-Lymphozyten führt, die verstärkt werden, wenn sie mit diesen Peptiden geimpft werden.

Aus diesem Grund stellt die Identifizierung nicht-synonymer Mutationen einzelner Aminosäuren und die Impfung mit 25-Aminosäure-Peptiden, die diese Mutationen enthalten (synthetische Impfstoffe), heute eine Alternative für die Immuntherapie von Krebsarten dar, die für eine hohe Mortalität beim Menschen verantwortlich sind. In einem 16-wöchigen Ansatz ist es heute möglich, von der Analyse des Tumortranskriptoms (die die Identifizierung des Universums der Tumormutationen ermöglicht) zur Impfung des Patienten mit einem personalisierten Impfstoff überzugehen, der Neoantigene seines Tumors enthält.

TNBC ist der aggressivste Brusttumor und macht etwa 25 % der Brustkrebserkrankungen in unserer Umwelt aus. Während im Allgemeinen mindestens 30 % der Frauen mit anderen Arten von metastasiertem Brustkrebs fünf Jahre nach der Diagnose überleben, sterben die meisten Patientinnen, bei denen metastasierter CMTN diagnostiziert wurde, innerhalb dieser Zeit. Der Mangel an selektiven Therapien und die schlechte Prognose von Patienten mit NTMC erschweren deren therapeutisches Management. Daher steht die Implementierung neuer Therapien für diese Art von Tumor im Mittelpunkt der Forscher, die nach wirksameren und selektiveren Behandlungen suchen, um die Lebenserwartung der Patienten zu verbessern ohne ihre Lebensqualität zu beeinträchtigen. Die genetische Instabilität und die hohe Mutationsrate des TNBC begünstigen höchstwahrscheinlich die Entstehung von Neo-Epitopen. Aufgrund der immunsuppressiven Umgebung des Tumors entgeht er jedoch der Immunüberwachung des Immunsystems. Trotz der durch diesen Tumor verursachten hohen Mortalität spricht ein Prozentsatz der Patienten, die mit einer neoadjuvanten Chemotherapie mit Wirkstoffen wie Doxorubicin und Cyclophosphamid (AC) + Taxanen behandelt werden, auf diese Chemotherapie an. Insbesondere wird die Antitumorwirkung von AC auf zwei Dinge zurückgeführt: (i) die direkte zytotoxische Wirkung auf die Tumorzelle, (ii) die Immunstimulation von T-Lymphozyten, die durch den durch diese Medikamente selektiv induzierten immunogenen Zelltod (ICM) gefördert wird. Daher schlagen wir in diesem Projekt vor, die erste klinische Studie in Kolumbien zur Impfung von Patienten mit TNBC mit synthetischen Peptiden durchzuführen, die Mutationen ihres eigenen Tumors enthalten, um die Immunogenität und Sicherheit dieser Art von personalisiertem Impfstoff als therapeutische Alternative zu bewerten dieser Tumor. Das Erreichen der in diesem Projekt festgelegten spezifischen Ziele würde bedeuten, dass wir in Kolumbien das experimentelle Design validiert haben, das zur Identifizierung einzigartiger Epitope in Tumoren und zum Nachweis der Sicherheit und Immunogenität dieser Impfstoffe erforderlich ist. Wir gehen davon aus, dass wir das oben Gesagte erreicht haben; Wir werden einen wichtigen Schritt in Richtung der Umsetzung der Verwendung dieses Impfstofftyps zur Immuntherapie nicht nur von TNBC, sondern auch von anderen Tumoren wie Glioblastom, Magen-, Speiseröhren- und Bauchspeicheldrüsentumoren in unserem Land getan haben, die aufgrund ihrer hohen Mutationsrate sehr tödlich verlaufen .