Персонализированная вакцина для иммунотерапии рака

Из-за своей генетической нестабильности опухоли молочной железы, которые не экспрессируют рецепторы для эстрогенов, прогестагенов или не амплифицируют онкоген Her2/neu [так называемый тройной негативный рак молочной железы (TNTC)], и другие опухоли, такие как меланома, немелкоклеточный рак легкого, накапливаются многочисленные мутации, которые делают их очень устойчивыми к различным режимам химио- или лучевой терапии, что приводит к высокой заболеваемости и смертности. Однако иммунология может превратить генетическую нестабильность опухолей в ахиллово сухожилие. Доказательства этого были обнаружены в клинических исследованиях фазы I у пациентов с меланомой и раком легкого в поздней стадии метастазирования, получавших ипилимумаб (анти-CTLA4) для уменьшения иммуносупрессии, у которых пептиды, содержащие мутации, представлены в молекулах главного комплекса Гистосовместимость класса I (HCM I) самой опухоли приводит к их распознаванию как «чужеродных» неоантигенов, что приводит к эффективному разрушению опухоли противоопухолевыми CD8 + T-лимфоцитами, которые амплифицируются при вакцинации этими пептидами.

По этой причине идентификация несинонимичных мутаций одной аминокислоты и вакцинация пептидами из 25 аминокислот, которые включают эти мутации (синтетические вакцины), появляются сегодня в качестве альтернативы иммунотерапии рака, ответственного за высокую смертность у людей. При подходе, который занимает 16 недель, сегодня можно перейти от анализа транскриптома опухоли (который позволяет идентифицировать совокупность опухолевых мутаций) к вакцинации пациента персонализированной вакциной, содержащей неоантигены его опухоли.

TNBC является наиболее агрессивной опухолью молочной железы, на которую приходится около 25% случаев рака молочной железы в нашей среде. В то время как обычно не менее 30% женщин с другими типами метастатического рака молочной железы выживают в течение 5 лет после постановки диагноза, большинство пациенток с диагнозом метастатического CMTN умирают в течение этого времени. Отсутствие селективной терапии и плохой прогноз у пациентов с НТМК затрудняют их терапевтическое ведение, поэтому внедрение новых методов лечения этого типа опухоли является основным направлением деятельности исследователей, которые ищут более эффективные и селективные методы лечения для увеличения продолжительности жизни пациентов. без ущерба для качества их жизни. Генетическая нестабильность и высокая частота мутаций TNBC, скорее всего, способствуют образованию неоэпитопов. Тем не менее, из-за иммуносупрессивной среды опухоли она ускользает от иммунного надзора иммунной системы. Несмотря на высокую смертность, вызванную этой опухолью, процент пациентов, получавших неоадъювантную химиотерапию с такими агентами, как доксорубицин и циклофосфамид (AC) + таксаны, реагируют на этот режим химиотерапии. В частности, противоопухолевый эффект АЦ объясняется двумя факторами: (1) прямым цитотоксическим действием на опухолевые клетки, (2) иммуностимуляцией Т-лимфоцитов, стимулируемой иммуногенной гибелью клеток (ИКМ), селективно индуцируемой этими препаратами. Поэтому в этом проекте мы предлагаем провести первое клиническое исследование в Колумбии по вакцинации больных ТНРМЖ синтетическими пептидами, содержащими мутации собственной опухоли, для оценки иммуногенности и безопасности этого типа персонализированной вакцины как терапевтической альтернативы эта опухоль. Достижение конкретных целей, поставленных в этом проекте, будет означать, что в Колумбии мы утвердили экспериментальный дизайн, необходимый для идентификации уникальных эпитопов в опухолях и демонстрации безопасности и иммуногенности этих вакцин. Считаем, что добившись вышеизложенного; мы предпримем важный шаг к внедрению в нашей стране вакцины этого типа для иммунотерапии не только ТНРМЖ, но и других опухолей, таких как глиобластома, опухоль желудка, пищевода и поджелудочной железы, крайне фатальных из-за высокой частоты мутаций. .