Vaccino personalizzato per l'immunoterapia del cancro

A causa della loro instabilità genetica, i tumori al seno che non esprimono i recettori per gli estrogeni, i progestinici o amplificano l'oncogene Her2/neu [chiamato carcinoma mammario triplo negativo (TNTC)] e altri tumori come il melanoma, il carcinoma polmonare non a piccole cellule, si accumulano numerose mutazioni che li rendono altamente resistenti a diversi regimi di chemio o radioterapia, generando così elevata morbilità e mortalità. Tuttavia, l'immunologia può trasformare l'instabilità genetica dei tumori nel tendine di Achille. Prove di ciò sono state rivelate negli studi clinici di Fase I in pazienti con melanoma e carcinoma polmonare in stadio avanzato di metastasi trattati con Ipilimumab (anti-CTLA4) per diminuire l'immunosoppressione, nei quali peptidi contenenti mutazioni presentavano molecole del Complesso Maggiore Istocompatibilità di Classe I (HCM I) del tumore stesso determina il loro riconoscimento come neo-antigeni "estranei" portando all'efficiente distruzione del tumore da parte dei linfociti T CD8+ antitumorali che vengono amplificati quando vengono vaccinati con questi peptidi.

Per questo motivo, l'identificazione di mutazioni non sinonime di un singolo aminoacido e la vaccinazione con peptidi di 25 aminoacidi che incorporano queste mutazioni (vaccini sintetici) sta emergendo oggi come alternativa all'immunoterapia dei tumori responsabili di un'elevata mortalità nell'uomo. In un approccio che richiede 16 settimane, oggi, è possibile passare dall'analisi del trascrittoma del tumore (che permette di identificare l'universo delle mutazioni tumorali) alla vaccinazione del paziente con un vaccino personalizzato che contenga i neo-antigeni del suo tumore.

Il TNBC è il tumore al seno più aggressivo, rappresentando circa il 25% dei tumori al seno nel nostro ambiente. Mentre generalmente almeno il 30% delle donne con altri tipi di carcinoma mammario metastatico sopravvive 5 anni dopo la diagnosi, la maggior parte delle pazienti con diagnosi di CMTN metastatico muore entro questo periodo. La mancanza di terapie selettive e la prognosi sfavorevole dei pazienti con NTMC rendono difficile la loro gestione terapeutica, quindi l'implementazione di nuove terapie per questo tipo di tumore è l'obiettivo principale dei ricercatori che cercano trattamenti più efficaci e selettivi per migliorare l'aspettativa di vita dei pazienti senza compromettere la loro qualità di vita. L'instabilità genetica e l'alto tasso di mutazioni del TNBC favoriscono molto probabilmente la generazione di neo-epitopi. Tuttavia, a causa dell'ambiente immunosoppressivo del tumore, sfugge all'immunosorveglianza del sistema immunitario. Nonostante l'elevata mortalità indotta da questo tumore, una percentuale di pazienti trattati con chemioterapia neoadiuvante con agenti come Doxorubicina e Ciclofosfamide (AC) + Taxani risponde a questo regime chemioterapico. In particolare, l'effetto antitumorale dell'AC è attribuito a due cose: (i) l'effetto citotossico diretto sulla cellula tumorale, (ii) l'immunostimolazione dei linfociti T promossa dalla morte cellulare immunogenica (ICM) selettivamente indotta da questi farmaci. Pertanto, in questo progetto, proponiamo di realizzare il primo studio clinico in Colombia sulla vaccinazione di pazienti con TNBC con peptidi sintetici che contengono mutazioni del proprio tumore per valutare l'immunogenicità e la sicurezza di questo tipo di vaccino personalizzato come alternativa terapeutica per questo tumore. Raggiungere gli obiettivi specifici stabiliti in questo progetto significherebbe che è stato convalidato in Colombia il disegno sperimentale necessario per identificare epitopi unici nei tumori e dimostrare la sicurezza e l'immunogenicità di questi vaccini. Riteniamo di aver raggiunto quanto sopra; avremo fatto un passo importante verso l'implementazione nel nostro Paese dell'uso di questo tipo di vaccino per l'immunoterapia non solo del TNBC ma di altri tumori come il glioblastoma, gastrico, esofageo e pancreatico, altamente letali per il suo alto tasso di mutazione .