Vacina personalizada para imunoterapia contra o câncer

Devido à sua instabilidade genética, acumulam-se tumores de mama que não expressam receptores para estrogênios, progestágenos ou amplificam o oncogene Her2/neu [chamado câncer de mama triplo negativo (TNTC)] e outros tumores como melanoma, câncer de pulmão de células não pequenas numerosas mutações que os tornam altamente resistentes a diferentes esquemas de quimioterapia ou radioterapia, gerando alta morbimortalidade. No entanto, a imunologia pode transformar a instabilidade genética dos tumores no tendão de Aquiles. Evidência disso foi revelada em estudos clínicos de Fase I em pacientes com melanoma e câncer de pulmão em estágio avançado de metástase tratados com Ipilimumabe (anti-CTLA4) para diminuir a imunossupressão, nos quais peptídeos contendo mutações apresentaram moléculas do Complexo Maior Histocompatibilidade de Classe I (HCM I) do próprio tumor resulta em seu reconhecimento como neoantígenos "estranhos" levando à destruição eficiente do tumor por linfócitos T CD8+ antitumorais que são amplificados quando são vacinados com esses peptídeos.

Por isso, a identificação de mutações não sinônimas de um único aminoácido e a vacinação com peptídeos de 25 aminoácidos que incorporam essas mutações (vacinas sintéticas) desponta hoje como uma alternativa para imunoterapia de cânceres responsáveis ​​por alta mortalidade em humanos. Numa abordagem que demora 16 semanas, hoje, é possível ir desde a análise do transcriptoma do tumor (que permite identificar o universo das mutações tumorais) à vacinação do paciente com uma vacina personalizada que contém neo-antigénios do seu tumor.

O TNBC é o tumor de mama mais agressivo, representando cerca de 25% dos cânceres de mama em nosso meio. Embora geralmente pelo menos 30% das mulheres com outros tipos de câncer de mama metastático sobrevivam 5 anos após o diagnóstico, a maioria dos pacientes diagnosticados com CMTN metastático morre nesse período. A falta de terapias seletivas e o mau prognóstico dos doentes com NTMC dificultam a sua gestão terapêutica, pelo que a implementação de novas terapêuticas para este tipo de tumor é o foco principal dos investigadores que procuram tratamentos mais eficazes e seletivos para melhorar a esperança de vida dos doentes sem comprometer sua qualidade de vida. A instabilidade genética e a alta taxa de mutações do TNBC provavelmente favorecem a geração de neoepítopos. Ainda assim, devido ao ambiente imunossupressor do tumor, ele escapa à imunovigilância do sistema imunológico. Apesar da alta mortalidade induzida por esse tumor, uma porcentagem dos pacientes tratados com quimioterapia neoadjuvante com agentes como Doxorrubicina e Ciclofosfamida (AC) + Taxanos respondem a esse esquema quimioterápico. Em particular, o efeito antitumoral dos AC é atribuído a duas coisas: (i) o efeito citotóxico direto na célula tumoral, (ii) a imunoestimulação dos linfócitos T promovida pela morte celular imunogênica (ICM) induzida seletivamente por essas drogas. Portanto, neste projeto, propomos realizar o primeiro estudo clínico na Colômbia de vacinação de pacientes com TNBC com peptídeos sintéticos que contêm mutações de seu próprio tumor para avaliar a imunogenicidade e segurança deste tipo de vacina personalizada como alternativa terapêutica para este tumor. Alcançar os objetivos específicos estabelecidos neste projeto significaria que validamos na Colômbia o desenho experimental necessário para identificar epítopos únicos em tumores e demonstrar a segurança e imunogenicidade dessas vacinas. Consideramos que tendo alcançado o acima; teremos dado um passo importante para a implementação em nosso país do uso deste tipo de vacina para imunoterapia não só do TNBC, mas de outros tumores como glioblastoma, gástrico, esôfago e pâncreas, altamente letal devido à sua alta taxa de mutação .