Személyre szabott vakcina a rák immunterápiájához

Genetikai instabilitásuk miatt felhalmozódnak azok az emlődaganatok, amelyek nem expresszálnak ösztrogén-, progesztagén-receptorokat vagy nem erősítik a Her2/neu onkogént [úgynevezett tripla-negatív emlőrák (TNTC)] és más daganatok, mint például a melanoma, a nem-kissejtes tüdőrák. számos olyan mutáció, amely rendkívül ellenállóvá teszi őket a különböző kemo- vagy sugárterápiás sémákkal szemben, és ezáltal magas morbiditást és mortalitást eredményez. Az immunológia azonban a daganatok genetikai instabilitását Achilles-ínvé változtathatja. Erre bizonyítékot tártak fel az I. fázisú klinikai vizsgálatok során, melanómás és tüdőrákos, előrehaladott stádiumú metasztázisban szenvedő betegeknél, akiknél Ipilimumabbal (anti-CTLA4) kezelték az immunszuppresszió csökkentését, és akiknél a főbb komplex molekulákban bemutatott mutációkat tartalmazó peptidek Az I. osztály hisztokompatibilitása Maga a tumor (HCM I) „idegen” neo-antigénekként való felismerését eredményezi, ami a tumor hatékony elpusztításához vezet a tumorellenes CD8+T limfociták által, amelyek amplifikálódnak, amikor ezekkel a peptidekkel vakcinázzák őket.

Emiatt az egyetlen aminosav nem szinonim mutációinak azonosítása és az ezeket a mutációkat magában foglaló 25 aminosavból álló peptidekkel történő vakcinázás (szintetikus vakcinák) napjainkban az emberek magas mortalitásáért felelős rákos megbetegedések immunterápiájának alternatívájaként merül fel. Egy 16 hétig tartó megközelítésben ma már el lehet jutni a tumor transzkriptomjának elemzésétől (amely lehetővé teszi a tumormutációk univerzumának azonosítását) a páciens személyre szabott, daganatának neoantigénjeit tartalmazó vakcinával történő beoltásáig.

A TNBC a legagresszívebb emlődaganat, amely a környezetünkben előforduló emlőrákok körülbelül 25%-át teszi ki. Míg általában a más típusú áttétes emlőrákban szenvedő nők legalább 30%-a túléli a diagnózist követő 5 évig, a legtöbb áttétes CMTN-vel diagnosztizált beteg ezen időn belül meghal. A szelektív terápiák hiánya és az NTMC-ben szenvedő betegek rossz prognózisa megnehezíti terápiás kezelésüket, ezért az ilyen típusú daganatok új terápiáinak bevezetése áll azon kutatók fókuszában, akik hatékonyabb és szelektívebb kezeléseket keresnek a betegek várható élettartamának javítására. életminőségük veszélyeztetése nélkül. A TNBC genetikai instabilitása és magas mutációinak aránya valószínűleg kedvez a neoepitópok kialakulásának. Ennek ellenére a daganat immunszuppresszív környezete miatt kikerüli az immunrendszer immunfelügyeletét. A daganat által kiváltott magas mortalitás ellenére a neoadjuváns kemoterápiával, például doxorubicinnel és ciklofoszfamiddal (AC) + taxánokkal kezelt betegek egy százaléka reagál erre a kemoterápiás rendre. Az AC daganatellenes hatása különösen két dolognak tulajdonítható: (i) a tumorsejtekre gyakorolt ​​közvetlen citotoxikus hatás, (ii) a T-limfociták immunstimulációja, amelyet az immunogén sejthalál (ICM) elősegít, amelyet ezek a gyógyszerek szelektíven indukálnak. Ezért ebben a projektben azt javasoljuk, hogy végezzék el az első klinikai vizsgálatot Kolumbiában a TNBC-ben szenvedő betegek saját daganatuk mutációit tartalmazó szintetikus peptidekkel történő vakcinázásáról, hogy értékeljék az ilyen típusú személyre szabott vakcinák immunogenitását és biztonságosságát, mint terápiás alternatívát ezt a daganatot. Az ebben a projektben meghatározott konkrét célok elérése azt jelentené, hogy Kolumbiában validálták a kísérleti tervet, amely szükséges a tumorokban található egyedi epitópok azonosításához, valamint ezen vakcinák biztonságosságának és immunogenitásának bizonyításához. Úgy véljük, hogy a fentiek elérése után; fontos lépést tettünk afelé, hogy hazánkban ezt a típusú vakcinát nemcsak a TNBC, hanem más daganatok, például glioblasztóma, gyomor-, nyelőcső- és hasnyálmirigy-daganatok immunterápiájában is alkalmazzák, amelyek magas mutációs rátája miatt rendkívül halálosak. .