Spersonalizowana szczepionka do immunoterapii raka

Ze względu na niestabilność genetyczną guzy piersi, które nie wykazują ekspresji receptorów dla estrogenów, progestagenów lub amplifikacji onkogenu Her2/neu [tzw. potrójnie ujemny rak piersi (TNTC)] oraz inne nowotwory, takie jak czerniak, niedrobnokomórkowy rak płuca, gromadzą się liczne mutacje, które czynią je wysoce odpornymi na różne schematy chemio- lub radioterapii, generując w ten sposób wysoką zachorowalność i śmiertelność. Jednak immunologia może zmienić genetyczną niestabilność guzów w ścięgno Achillesa. Dowody na to zostały ujawnione w badaniach klinicznych fazy I u pacjentów z czerniakiem i rakiem płuca w zaawansowanym stadium przerzutów, leczonych ipilimumabem (anty-CTLA4) w celu zmniejszenia immunosupresji, u których peptydy zawierające mutacje prezentowane w głównych cząsteczkach złożonych Zgodność tkankowa klasy I (HCM I) samego nowotworu powoduje ich rozpoznanie jako „obcych” neoantygenów, co prowadzi do skutecznego zniszczenia nowotworu przez antynowotworowe limfocyty T CD8+, które ulegają amplifikacji po zaszczepieniu tymi peptydami.

Z tego powodu identyfikacja niesynonimicznych mutacji pojedynczego aminokwasu i szczepienie 25-aminokwasowymi peptydami zawierającymi te mutacje (szczepionki syntetyczne) pojawia się dziś jako alternatywa dla immunoterapii nowotworów odpowiedzialnych za wysoką śmiertelność u ludzi. W podejściu, które trwa 16 tygodni, dziś można przejść od analizy transkryptomu guza (co pozwala zidentyfikować uniwersum mutacji nowotworowych) do zaszczepienia pacjenta spersonalizowaną szczepionką zawierającą neoantygeny jego nowotworu.

TNBC jest najbardziej agresywnym nowotworem piersi, stanowiącym około 25% przypadków raka piersi w naszym środowisku. Chociaż generalnie co najmniej 30% kobiet z innymi typami raka piersi z przerzutami przeżywa 5 lat po postawieniu diagnozy, większość pacjentek, u których zdiagnozowano CMTN z przerzutami, umiera w tym czasie. Brak terapii selektywnych i złe rokowanie pacjentów z NTMC utrudnia ich prowadzenie terapeutyczne, dlatego wdrażanie nowych terapii tego typu nowotworu jest głównym celem badaczy poszukujących skuteczniejszych i selektywnych metod leczenia poprawiających długość życia pacjentów bez uszczerbku dla jakości ich życia. Niestabilność genetyczna i wysoki wskaźnik mutacji TNBC najprawdopodobniej sprzyjają powstawaniu neoepitopów. Mimo to, ze względu na immunosupresyjne środowisko guza, wymyka się nadzorowi immunologicznemu układu odpornościowego. Pomimo wysokiej śmiertelności spowodowanej tym nowotworem, odsetek pacjentów leczonych chemioterapią neoadjuwantową z użyciem środków takich jak doksorubicyna i cyklofosfamid (AC) + taksany odpowiada na ten schemat chemioterapii. W szczególności przeciwnowotworowe działanie AC przypisuje się dwóm rzeczom: (i) bezpośredniemu efektowi cytotoksycznemu na komórkę nowotworową, (ii) immunostymulacji limfocytów T promowanej przez immunogenną śmierć komórek (ICM) selektywnie indukowaną przez te leki. Dlatego w ramach tego projektu proponujemy przeprowadzenie pierwszego w Kolumbii badania klinicznego szczepienia pacjentów z TNBC syntetycznymi peptydami zawierającymi mutacje ich własnego nowotworu w celu oceny immunogenności i bezpieczeństwa tego typu spersonalizowanej szczepionki jako alternatywy terapeutycznej dla ten guz. Osiągnięcie konkretnych celów określonych w tym projekcie oznaczałoby, że w Kolumbii dokonaliśmy walidacji projektu eksperymentalnego niezbędnego do identyfikacji unikalnych epitopów w nowotworach i wykazania bezpieczeństwa i immunogenności tych szczepionek. Uważamy, że osiągnąwszy powyższe; zrobimy ważny krok w kierunku wdrożenia w naszym kraju stosowania tego typu szczepionki do immunoterapii nie tylko TNBC, ale i innych nowotworów, takich jak glejak wielopostaciowy, żołądka, przełyku i trzustki, wysoce śmiertelnych ze względu na dużą częstość mutacji .