Vaccin personnalisé pour l'immunothérapie contre le cancer

En raison de leur instabilité génétique, les tumeurs du sein qui n'expriment pas de récepteurs aux œstrogènes, aux progestatifs ou n'amplifient pas l'oncogène Her2/neu [appelé cancer du sein triple négatif (TNTC)] et d'autres tumeurs telles que le mélanome, le cancer du poumon non à petites cellules, s'accumulent de nombreuses mutations qui les rendent hautement résistantes aux différents régimes de chimio ou de radiothérapie, générant ainsi une morbidité et une mortalité élevées. Cependant, l'immunologie peut transformer l'instabilité génétique des tumeurs en tendon d'Achille. Des preuves de cela ont été révélées dans des études cliniques de phase I chez des patients atteints de mélanome et de cancer du poumon à un stade avancé de métastases traités par Ipilimumab (anti-CTLA4) pour diminuer l'immunosuppression, chez qui des peptides contenant des mutations se sont présentés dans les molécules du Complexe Majeur Histocompatibilité de Classe I (HCM I) de la tumeur elle-même aboutit à leur reconnaissance comme néo-antigènes "étrangers" conduisant à la destruction efficace de la tumeur par des lymphocytes T CD8+ anti-tumoraux qui sont amplifiés lorsqu'ils sont vaccinés avec ces peptides.

Pour cette raison, l'identification de mutations non synonymes d'un seul acide aminé et la vaccination avec des peptides de 25 acides aminés incorporant ces mutations (vaccins synthétiques) s'imposent aujourd'hui comme une alternative à l'immunothérapie des cancers responsables d'une forte mortalité chez l'homme. Dans une démarche qui prend 16 semaines, il est aujourd'hui possible de passer de l'analyse du transcriptome de la tumeur (qui permet d'identifier l'univers des mutations tumorales) à la vaccination du patient avec un vaccin personnalisé qui contient des néo-antigènes de sa tumeur.

Le TNBC est la tumeur du sein la plus agressive, représentant environ 25% des cancers du sein dans notre environnement. Alors qu'en général, au moins 30 % des femmes atteintes d'autres types de cancer du sein métastatique survivent 5 ans après le diagnostic, la plupart des patientes diagnostiquées avec un CMTN métastatique meurent dans ce délai. L'absence de thérapies sélectives et le mauvais pronostic des patients atteints de NTMC rendent leur prise en charge thérapeutique difficile, c'est pourquoi la mise en place de nouvelles thérapies pour ce type de tumeur est au centre des préoccupations des chercheurs qui recherchent des traitements plus efficaces et sélectifs pour améliorer l'espérance de vie des patients. sans compromettre leur qualité de vie. L'instabilité génétique et le taux élevé de mutations du TNBC favorisent très probablement la génération de néo-épitopes. Pourtant, du fait de l'environnement immunosuppresseur de la tumeur, celle-ci échappe à l'immunosurveillance du système immunitaire. Malgré la mortalité élevée induite par cette tumeur, un pourcentage de patients traités par chimiothérapie néoadjuvante avec des agents tels que Doxorubicine et Cyclophosphamide (AC) + Taxanes répondent à ce schéma de chimiothérapie. En particulier, l'effet anti-tumoral de l'AC est attribué à deux choses : (i) l'effet cytotoxique direct sur la cellule tumorale, (ii) l'immunostimulation des lymphocytes T favorisée par la Mort Cellulaire Immunogène (ICM) sélectivement induite par ces médicaments. Par conséquent, dans ce projet, nous proposons de réaliser la première étude clinique en Colombie sur la vaccination de patients atteints de TNBC avec des peptides synthétiques contenant des mutations de leur propre tumeur afin d'évaluer l'immunogénicité et l'innocuité de ce type de vaccin personnalisé comme alternative thérapeutique pour cette tumeur. Atteindre les objectifs spécifiques définis dans ce projet signifierait que nous avons validé en Colombie la conception expérimentale nécessaire pour identifier des épitopes uniques dans les tumeurs et démontrer l'innocuité et l'immunogénicité de ces vaccins. Nous considérons qu'ayant atteint ce qui précède ; nous aurons fait un pas important vers la mise en œuvre dans notre pays de l'utilisation de ce type de vaccin pour l'immunothérapie non seulement du TNBC mais d'autres tumeurs telles que le glioblastome, l'estomac, l'œsophage et le pancréas, hautement mortel en raison de son taux de mutation élevé .