Intrahepatische toediening van SD-101 door drukafhankelijke regionale immuno-oncologie (PERIO), met checkpoint-blokkade bij volwassenen met gemetastaseerd oogmelanoom

Inclusiecriteria:

1. Man of vrouw, leeftijd ≥18 jaar bij screening
2. In staat om de studie te begrijpen en schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven voorafgaand aan enige studieprocedures
3. Heeft histologisch of cytologisch bevestigde gemetastaseerde UM met alleen leverziekte of leverdominante ziekte. Leverdominante ziekte zal worden gedefinieerd als intrahepatische metastasen die het grootste deel van de ziekte vertegenwoordigen ten opzichte van andere organen.
4. Heeft niet eerder cytotoxische chemotherapie, gerichte therapie of externe radiotherapie ontvangen binnen 14 dagen voorafgaand aan de screening
5. Heeft binnen 21 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksinterventie geen therapie gekregen met voorafgaande immunologische checkpointblokkade en heeft geen aanhoudende immuungemedieerde bijwerkingen Graad 2 of hoger
6. Heeft nog nooit eerder een embolische HAI-therapie met permanent embolisch materiaal gekregen. Opmerking: Eerdere embolische HAI-therapie met permanent embolisch materiaal sluit niet uit als na deze therapie de doelvaten niet worden afgesloten en de leversegmenten met doeltumoren worden geperfundeerd op basis van de screening CT/MRI.
7. Voorafgaande chirurgische resectie of radiofrequente ablatie van oligometastatische leverziekte is toegestaan ​​in zowel het fase 1- als het fase 1b-gedeelte van deze studie. Leverlaesies die ablatieve therapieën hebben ondergaan, mogen niet als doellaesies worden beschouwd, tenzij ze duidelijk zijn gevorderd sinds de therapie.
8. Heeft geen voorgeschiedenis van of andere gelijktijdige maligniteit, tenzij de maligniteit klinisch onbeduidend is, er geen lopende behandeling nodig is en de patiënt klinisch stabiel is
9. Heeft een meetbare ziekte in de lever volgens de criteria van RECIST v.1.1
10. Heeft een ECOG PS van 0-1 bij screening
11. Heeft een levensverwachting van >3 maanden bij screening zoals geschat door de onderzoeker
12. Heeft een QTc-interval ≤480 msec
13. Alle geassocieerde klinisch significante (naar het oordeel van de onderzoeker) geneesmiddelgerelateerde toxiciteit van eerdere kankertherapie moet worden opgelost (tot graad ≤1 of het niveau van voorbehandeling van de patiënt) voorafgaand aan toediening van de onderzoeksbehandeling (graad 2 alopecia en endocrinopathieën die onder controle zijn met vervangende therapie zijn toegestaan)

14. Heeft een adequate orgaanfunctie bij screening, zoals blijkt uit:

    • Aantal bloedplaatjes >100.000/μL
    • Hemoglobine ≥8,0 g/dl
    • Aantal witte bloedcellen (WBC) >2.000/μL
    • Serumcreatinine ≤2,0 mg/dL tenzij de gemeten creatinineklaring ≥30 ml/min is, berekend met de Cockcroft-Gault-formule.
    • Totaal en direct bilirubine ≤2,0 × de bovengrens van normaal (ULN) en alkalische fosfatase ≤5 × ULN. Voor patiënten met gedocumenteerde ziekte van Gilbert is totaal bilirubine tot 3,0 mg/dL toegestaan.
    • ALAT en ASAT ≤5 × ULN
    • Testresultaten protrombinetijd/International Normalized Ratio (INR) of geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) bij screening ≤1,5 ​​× ULN (dit geldt alleen voor patiënten die geen therapeutische antistolling krijgen; patiënten die therapeutische antistolling krijgen, moeten een stabiele dosis krijgen gedurende ten minste 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksinterventie) Opmerking: Laboratoriumtesten met uitsluitingsresultaten die door de onderzoeker als niet-compatibel met de klinische status van de patiënt worden beoordeeld, kunnen eenmaal worden herhaald om in aanmerking te komen.

15. Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten niet-zwanger zijn en geen borstvoeding geven, of postmenopauzaal zijn, en een negatief serum humaan choriongonadotrofine (hCG) zwangerschapstestresultaat hebben bij screening en een negatieve urine- of serumzwangerschapstest voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksinterventie.

    • Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten ermee instemmen zich te onthouden van seksuele activiteit met niet-gesteriliseerde mannelijke partners, of als ze seksueel actief zijn met een niet-gesteriliseerde mannelijke partner, moeten ze ermee instemmen om tijdens het onderzoek zeer effectieve anticonceptiemethoden te gebruiken vanaf screening en ermee instemmen dergelijke voorzorgsmaatregelen gedurende 100 dagen te blijven gebruiken na de laatste dosis studie-interventie.
    • Niet-gesteriliseerde mannen die seksueel actief zijn met een vrouw die zwanger kan worden, moeten instemmen met het gebruik van effectieve anticonceptiemethoden en het vermijden van spermadonatie vanaf dag 1, tijdens het onderzoek en gedurende 30 dagen na de laatste dosis studie-interventie.

Uitsluitingscriteria:

1. Chemotherapie of een onderzoeksmiddel heeft gekregen binnen 14 dagen (of 5 halfwaardetijden, welke korter is) vóór de screening
2. Heeft actieve, onbehandelde hersenmetastasen
3. Actieve hepatitis B-virus (HBV) of hepatitis C-virus (HCV) infectie.
4. Heeft portale veneuze trombose of ernstige portale hypertensie zoals gedefinieerd door een voorgeschiedenis van varicesbloeding of actieve ascitesaccumulatie
5. Heeft meer dan 2/3 parenchymale vervanging door tumor van beide leverkwabben

6. Fase 1 en Fase 1b:

   1. Heeft Child-Pugh klasse B of C cirrose, of
   2. Heeft een immuungerelateerde AE ​​van graad 3 of hoger gehad van eerdere CPI-therapie die niet is hersteld tot graad 1 gedurende minimaal 14 dagen voorafgaand aan toediening van SD-101 of CPI, of
   3. Is niet in staat tijdelijk te stoppen met chronische antistollingstherapie, of
   4. Heeft een voorgeschiedenis van bloedingsstoornissen
7. Heeft actieve coronavirusziekte 2019 (COVID-19), andere ernstige infectie, waaronder een leverinfectie, binnen 2 weken vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel, of ongecontroleerde infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) bij screening
8. Heeft een bacteriële longontsteking gehad binnen 8 weken na de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel
9. Heeft een actieve, bekende of vermoede auto-immuunziekte of immuungemedieerde ziekte. Diabetes mellitus type I, hypothyreoïdie die alleen hormoonvervanging vereist, huidaandoeningen (zoals vitiligo, psoriasis of alopecia) die geen systemische behandeling vereisen of aandoeningen die naar verwachting niet zullen terugkeren bij afwezigheid van een externe trigger zijn niet exclusief.
10. Krijgt systemische corticosteroïden > 10 mg prednison per dag of equivalent of een andere immunosuppressieve medicatie op elk dosisniveau. Lokale therapieën met steroïden (bijv. otische, oogheelkundige, intra-articulaire of inhalatiemedicatie) zijn acceptabel.
11. Heeft een significante gelijktijdige of gelijktijdige ziekte, psychiatrische stoornis of alcohol- of chemische afhankelijkheid die, naar de mening van de onderzoeker en/of medische monitor, hun veiligheid of naleving in gevaar zou brengen of de interpretatie van het onderzoek zou verstoren
12. Vrouwen die borstvoeding geven zijn uitgesloten van deelname aan het onderzoek
13. Heeft eerder SD-101 ontvangen
14. Medische voorgeschiedenis van significante overgevoeligheid, ernstige en onopgeloste immuungemedieerde reacties, ernstige infusiegerelateerde reacties of allergische reactie op TLR9-agonisten of CPI-middelen naar het oordeel van de onderzoeker
15. Patiënten die deelnamen aan het fase 1-gedeelte van de studie komen niet in aanmerking voor deelname aan fase 1b