Administración intrahepática de SD-101 mediante inmunooncología regional habilitada por presión (PERIO), con bloqueo de puntos de control en adultos con melanoma uveal metastásico

Criterios de inclusión:

1. Hombre o mujer, edad ≥18 años en el momento de la selección
2. Capaz de entender el estudio y dar su consentimiento informado por escrito antes de cualquier procedimiento del estudio
3. Tiene UM metastásica confirmada histológica o citológicamente con enfermedad solo hepática o hepática dominante. La enfermedad hepática dominante se definirá como metástasis intrahepáticas que representan la fracción más grande de la enfermedad en relación con otros órganos.
4. No ha recibido quimioterapia citotóxica previa, terapia dirigida o radioterapia externa dentro de los 14 días anteriores a la selección
5. No ha recibido terapia con bloqueo de punto de control inmunológico previo dentro de los 21 días antes de la primera dosis de la intervención del estudio y no tiene eventos adversos inmunomediados en curso de grado 2 o superior
6. Nunca ha recibido tratamiento previo de HAI embólico con material embólico permanente Nota: El tratamiento previo de HAI embólico con material embólico permanente no será excluyente si después de este tratamiento, los vasos diana no se ocluyen y los segmentos hepáticos que contienen tumores diana se perfunden según el estado del paciente. exploración CT/MRI.
7. Se permite la resección quirúrgica previa o la ablación por radiofrecuencia de la enfermedad hepática oligometastásica en las partes de la Fase 1 y la Fase 1b de este estudio. Las lesiones hepáticas que recibieron terapias ablativas no deben considerarse lesiones diana a menos que hayan progresado claramente desde la terapia.
8. No tiene antecedentes u otra neoplasia maligna concurrente a menos que la neoplasia maligna sea clínicamente insignificante, no se requiera tratamiento en curso y el paciente esté clínicamente estable
9. Tiene enfermedad medible en el hígado según los criterios RECIST v.1.1
10. Tiene un ECOG PS de 0-1 en la selección
11. Tiene una esperanza de vida de > 3 meses en el momento de la selección según lo estimado por el investigador
12. Tiene un intervalo QTc ≤480 ms
13. Toda toxicidad asociada clínicamente significativa (a juicio del investigador) relacionada con el fármaco de la terapia anterior contra el cáncer debe resolverse (hasta un Grado ≤1 o el nivel previo al tratamiento del paciente) antes de la administración del tratamiento del estudio (la alopecia y las endocrinopatías de Grado 2 controladas con la terapia de reemplazo son permitido)

14. Tiene una función orgánica adecuada en la selección, como lo demuestra:

    • Recuento de plaquetas >100 000/μL
    • Hemoglobina ≥8,0 g/dL
    • Recuento de glóbulos blancos (WBC) >2000/μL
    • Creatinina sérica ≤2,0 mg/dl a menos que el aclaramiento de creatinina medido sea ≥30 ml/min calculado mediante la fórmula de Cockcroft-Gault.
    • Bilirrubina total y directa ≤2,0 × el límite superior de la normalidad (LSN) y fosfatasa alcalina ≤5 × LSN. Para pacientes con enfermedad de Gilbert documentada, se permite una bilirrubina total de hasta 3,0 mg/dl.
    • ALT y AST ≤5 × LSN
    • Resultados de la prueba de tiempo de protrombina/índice normalizado internacional (INR) o tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) en la selección ≤1,5 ​​× ULN (esto se aplica solo a pacientes que no reciben anticoagulación terapéutica; los pacientes que reciben anticoagulación terapéutica deben tener una dosis estable durante al menos menos 4 semanas antes de la primera dosis de la intervención del estudio) Nota: Las pruebas de laboratorio con resultados de exclusión considerados por el investigador como no compatibles con el estado clínico del paciente pueden repetirse una vez para fines de elegibilidad.

15. Las mujeres en edad fértil deben ser no embarazadas y no lactantes, o posmenopáusicas, y tener un resultado negativo en la prueba de embarazo de gonadotropina coriónica humana (hCG) en suero en la selección y una prueba de embarazo en orina o suero negativa antes de la primera dosis de la intervención del estudio.

    • Las mujeres en edad fértil deben aceptar abstenerse de la actividad sexual con parejas masculinas no esterilizadas, o si son sexualmente activas con una pareja masculina no esterilizada, deben aceptar usar métodos anticonceptivos altamente efectivos de la detección, durante todo el estudio y aceptar continuar usando tales precauciones durante 100 días. después de la dosis final de la intervención del estudio.
    • Los hombres no esterilizados que son sexualmente activos con una mujer en edad fértil deben aceptar usar métodos anticonceptivos efectivos y evitar la donación de esperma desde el día 1, durante todo el estudio y durante los 30 días posteriores a la dosis final de la intervención del estudio.

Criterio de exclusión:

1. Ha recibido quimioterapia o un agente en investigación dentro de los 14 días (o 5 vidas medias, lo que sea más corto) antes de la selección
2. Tiene metástasis cerebral activa no tratada.
3. Infección activa por el virus de la hepatitis B (VHB) o el virus de la hepatitis C (VHC).
4. Tiene trombosis de la vena porta o hipertensión portal grave definida por antecedentes de hemorragia por várices o acumulación de ascitis activa.
5. Tiene más de 2/3 de sustitución parenquimatosa por tumor de ambos lóbulos hepáticos

6. Fase 1 y Fase 1b:

   1. Tiene cirrosis Child-Pugh Clase B o C, o
   2. Ha experimentado un EA relacionado con el sistema inmunitario de Grado 3 o superior debido a una terapia previa con CPI que no se ha recuperado a Grado 1 durante un mínimo de 14 días antes de la administración de SD-101 o CPI, o
   3. No puede retirarse temporalmente de la terapia de anticoagulación crónica, o
   4. Tiene antecedentes de trastornos hemorrágicos.
7. Tiene enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19) activa, otra infección grave, incluida una infección hepática, dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio o infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) no controlada en la selección
8. Ha tenido neumonía bacteriana dentro de las 8 semanas posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
9. Tiene una enfermedad autoinmune activa, conocida o sospechada o una enfermedad inmunomediada. La diabetes mellitus tipo I, el hipotiroidismo que solo requiere reemplazo hormonal, los trastornos de la piel (como vitíligo, psoriasis o alopecia) que no requieren tratamiento sistémico o las afecciones que no se espera que recurran en ausencia de un desencadenante externo no son excluyentes.
10. Está recibiendo terapia con esteroides sistémicos >10 mg de prednisona al día o equivalente o cualquier otro medicamento inmunosupresor en cualquier nivel de dosis. Las terapias con esteroides locales (p. ej., medicamentos óticos, oftálmicos, intraarticulares o inhalados) son aceptables.
11. Tiene una enfermedad significativa concurrente o intercurrente, trastorno psiquiátrico o dependencia de alcohol o sustancias químicas que, en opinión del investigador y/o del monitor médico, comprometería su seguridad o cumplimiento o interferiría con la interpretación del estudio.
12. Las mujeres lactantes están excluidas de la participación en el estudio.
13. Ha recibido previamente SD-101
14. Antecedentes médicos de hipersensibilidad significativa, reacciones inmunomediadas graves y no resueltas, reacciones graves relacionadas con la infusión o reacción alérgica a los agonistas de TLR9 o a los agentes CPI a juicio del investigador
15. Los pacientes que se inscribieron en la parte de la Fase 1 del estudio no serán elegibles para la inscripción en la Fase 1b