Consegna intraepatica di SD-101 mediante immuno-oncologia regionale abilitata alla pressione (PERIO), con blocco del checkpoint negli adulti con melanoma uveale metastatico

Criterio di inclusione:

1. Maschio o femmina, età ≥18 anni allo screening
2. In grado di comprendere lo studio e fornire il consenso informato scritto prima di qualsiasi procedura di studio
3. UM metastatico confermato istologicamente o citologicamente con malattia solo epatica o dominante epatica. La malattia a predominanza epatica sarà definita come metastasi intraepatiche che rappresentano la più grande frazione di malattia rispetto ad altri organi.
4. Non ha ricevuto in precedenza chemioterapia citotossica, terapia mirata o radioterapia esterna nei 14 giorni precedenti lo screening
5. Non ha ricevuto terapia con precedente blocco del checkpoint immunologico entro 21 giorni prima della prima dose dell'intervento dello studio e non ha in corso eventi avversi immuno-mediati di grado 2 o superiore
6. Non ha mai ricevuto una precedente terapia di HAI embolica con materiale embolico permanente Nota: una precedente terapia di HAI embolica con materiale embolico permanente non sarà esclusa se dopo questa terapia i vasi bersaglio non sono occlusi e i segmenti epatici contenenti tumori bersaglio sono perfusi in base al paziente screening TC/MRI.
7. La precedente resezione chirurgica o l'ablazione con radiofrequenza della malattia epatica oligometastatica è consentita sia nella fase 1 che nella fase 1b di questo studio. Le lesioni epatiche che hanno ricevuto terapie ablative non devono essere considerate lesioni target a meno che non siano chiaramente progredite dopo la terapia.
8. Non ha precedenti o altre neoplasie concomitanti a meno che la neoplasia non sia clinicamente insignificante, non sia richiesto alcun trattamento in corso e il paziente sia clinicamente stabile
9. Ha una malattia misurabile nel fegato secondo i criteri RECIST v.1.1
10. Ha un ECOG PS di 0-1 allo screening
11. Ha un'aspettativa di vita di> 3 mesi allo screening come stimato dallo sperimentatore
12. Ha un intervallo QTc ≤480 msec
13. Tutte le tossicità correlate al farmaco clinicamente significative (a giudizio dello sperimentatore) associate a una precedente terapia antitumorale devono essere risolte (al grado ≤1 o al livello pretrattamento del paziente) prima della somministrazione del trattamento in studio (l'alopecia di grado 2 e le endocrinopatie controllate con la terapia sostitutiva sono consentito)

14. Ha una funzione d'organo adeguata allo screening come evidenziato da:

    • Conta piastrinica >100.000/μL
    • Emoglobina ≥8,0 g/dL
    • Conta dei globuli bianchi (WBC) > 2.000/μL
    • Creatinina sierica ≤2,0 mg/dL a meno che la clearance della creatinina misurata non sia ≥30 ml/min calcolata con la formula di Cockcroft-Gault.
    • Bilirubina totale e diretta ≤2,0 × il limite superiore della norma (ULN) e fosfatasi alcalina ≤5 × ULN. Per i pazienti con malattia di Gilbert documentata, è consentita la bilirubina totale fino a 3,0 mg/dL.
    • ALT e AST ≤5 × ULN
    • Risultati del test del tempo di protrombina/rapporto internazionale normalizzato (INR) o del tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) allo screening ≤1,5 ​​× ULN (questo vale solo per i pazienti che non ricevono anticoagulanti terapeutici; i pazienti che ricevono anticoagulanti terapeutici devono essere trattati con una dose stabile per almeno 4 settimane prima della prima dose dell'intervento dello studio) Nota: i test di laboratorio con risultati di esclusione giudicati dallo sperimentatore non compatibili con lo stato clinico del paziente possono essere ripetuti una volta ai fini dell'ammissibilità.

15. Le donne in età fertile devono essere non gravide e non in allattamento, o in post-menopausa, e avere un risultato negativo del test di gravidanza della gonadotropina corionica umana (hCG) sierica allo screening e un test di gravidanza su siero o urina negativo prima della prima dose dell'intervento dello studio.

    • Le donne in età fertile devono accettare di astenersi dall'attività sessuale con partner maschi non sterilizzati, o se sessualmente attive con un partner maschio non sterilizzato devono accettare di utilizzare metodi contraccettivi altamente efficaci dallo screening, durante lo studio e accettare di continuare a utilizzare tali precauzioni per 100 giorni dopo la dose finale dell'intervento dello studio.
    • I maschi non sterilizzati sessualmente attivi con una femmina in età fertile devono accettare di utilizzare metodi contraccettivi efficaci ed evitare la donazione di sperma dal giorno 1, durante lo studio e per 30 giorni dopo la dose finale dell'intervento di studio.

Criteri di esclusione:

1. Ha ricevuto la chemioterapia o un agente sperimentale entro 14 giorni (o 5 emivite, a seconda di quale sia più breve) prima dello screening
2. Ha metastasi cerebrali attive e non trattate
3. Infezione attiva da virus dell'epatite B (HBV) o da virus dell'epatite C (HCV).
4. Ha una trombosi della vena porta o una grave ipertensione portale definita da una storia di emorragia da varici o accumulo di ascite attiva
5. Ha più di 2/3 di sostituzione parenchimale da tumore di entrambi i lobi epatici

6. Fase 1 e Fase 1b:

   1. Ha la cirrosi di classe B o C di Child-Pugh, o
   2. Ha manifestato un EA immuno-correlato di Grado 3 o superiore da una precedente terapia con CPI che non è tornato al Grado 1 per un minimo di 14 giorni prima della somministrazione di SD-101 o CPI, o
   3. non può essere temporaneamente rimosso dalla terapia anticoagulante cronica, o
   4. Ha una storia di disturbi emorragici
7. Ha la malattia da coronavirus attiva 2019 (COVID-19), altra grave infezione, inclusa un'infezione del fegato, entro 2 settimane prima della prima dose del farmaco in studio o infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) incontrollata allo screening
8. - Ha avuto polmonite batterica entro 8 settimane dalla prima dose del farmaco in studio
9. Ha una malattia autoimmune attiva, nota o sospetta o una malattia immuno-mediata. Diabete mellito di tipo I, ipotiroidismo che richiede solo la sostituzione ormonale, disturbi della pelle (come vitiligine, psoriasi o alopecia) che non richiedono un trattamento sistemico o condizioni che non dovrebbero ripresentarsi in assenza di un fattore scatenante esterno non sono esclusi.
10. Sta ricevendo una terapia steroidea sistemica> 10 mg di prednisone al giorno o equivalente o qualsiasi altro farmaco immunosoppressore a qualsiasi livello di dose. Le terapie steroidee locali (ad es. farmaci otici, oftalmici, intrarticolari o inalatori) sono accettabili.
11. Ha una significativa malattia concomitante o intercorrente, disturbo psichiatrico o dipendenza da alcol o sostanze chimiche che, secondo l'opinione dello sperimentatore e/o del supervisore medico, comprometterebbero la loro sicurezza o conformità o interferirebbero con l'interpretazione dello studio
12. Le donne che allattano sono escluse dalla partecipazione allo studio
13. Ha ricevuto in precedenza SD-101
14. Anamnesi di ipersensibilità significativa, reazioni immuno-mediate gravi e irrisolte, gravi reazioni correlate all'infusione o reazione allergica agli agonisti TLR9 o agli agenti CPI a giudizio dello sperimentatore
15. I pazienti che sono stati arruolati nella fase 1 dello studio non saranno idonei per l'arruolamento nella fase 1b